Efectos del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), trastuzumab y vinorelbina en la función de las células inmunitarias
Un ensayo de fase II de trastuzumab, neupogen y vinorelbina que investiga los efectos sobre la función inmunitaria y los resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa Her-2/Neu
Trastuzumab o Herceptin es un anticuerpo dirigido contra Her-2. Her-2 es un receptor del factor de crecimiento que está presente en los tumores del 25% de los pacientes con cáncer de mama. En un ensayo clínico aleatorizado, se demostró que la adición de trastuzumab a la quimioterapia aumenta la tasa de respuesta a la quimioterapia, la duración de la respuesta a la quimioterapia y mejora la duración de la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastásico. Se desconoce el mecanismo de acción anticancerígeno de trastuzumab, pero es posible que trastuzumab actúe promoviendo la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés), o la destrucción directa de las células cancerosas por parte de las células inmunitarias, desencadenada por anticuerpos unidos a la superficie de la célula cancerosa. . G-CSF es un medicamento que es un factor de crecimiento para ciertos tipos de células inmunitarias. G-CSF tiene dos efectos favorables sobre ADCC. El G-CSF aumenta la cantidad de células inmunitarias que eliminan el cáncer circulantes, y el G-CSF aumenta la fuerza de unión de las células inmunitarias que eliminan el cáncer a una parte específica del anticuerpo. Por lo tanto, la preparación con G-CSF aumenta significativamente la eficacia de ADCC, y se ha demostrado que cuatro días de tratamiento con G-CSF optimizan ADCC en algunos estudios. Los datos recientes del laboratorio de los investigadores indican que la quimioterapia puede aumentar la ADCC dirigida contra las células tumorales.
La hipótesis de los investigadores es que el tratamiento previo con el fármaco G-CSF aumentaría la eficacia de la quimioterapia administrada con trastuzumab.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio aleatorizado de fase II que compara trastuzumab con G-CSF frente a trastuzumab con placebo durante las dos primeras semanas de tratamiento.
Veinticinco pacientes con cáncer de mama metastásico serán aleatorizados para recibir trastuzumab semanal más G-CSF o placebo por inyección subcutánea (SQ) diariamente durante cinco días a la semana durante dos semanas. Posteriormente, todos los pacientes recibirán 12 semanas adicionales de trastuzumab semanal, G-CSF por inyección SQ diariamente durante cinco días a la semana durante 12 semanas, y vinorelbina una vez a la semana a una dosis de 25 mg/m2 semanas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13. La evaluación de referencia incluirá un historial y un examen físico, un panel metabólico completo (CMP), un hemograma completo (CBC), una prueba de embarazo en suero, una tomografía computarizada (TC) para medir la enfermedad y una exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA). La tomografía computarizada y la MUGA se repetirán al finalizar el tratamiento del estudio. Se extraerá sangre antes del trastuzumab, 2 horas después del trastuzumab y 48 horas después del trastuzumab en las semanas 1, 2, 3, 4 y 12 para medir la actividad de ADCC en sangre total. Se realizarán dos ensayos adicionales para la actividad de ADCC en sangre completa en el pretratamiento inicial y después de completar el tratamiento del protocolo. Estos ensayos medirán la liberación de cromo de una célula diana positiva para Her-2 expuesta a las células efectoras del paciente. La medición de Her-2 soluble en el suero del paciente también se medirá en cada punto de tiempo de ADCC.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Todos los pacientes deben tener confirmación patológica de carcinoma de mama.
- Los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico mediante evaluación clínica o radiológica documentada.
- Se realizará un análisis inmunohistoquímico de la expresión de HER-2/neu en muestras incluidas en parafina. La sobreexpresión de HER-2/neu se calificará cualitativamente como 0, 1+, 2+ o 3+, donde 3+ indica la positividad más fuerte. También se realizarán análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en estos pacientes. Los pacientes con sobreexpresión de HER-2/neu (tinción membranosa) de 2+ a 3+ son elegibles, independientemente de los resultados del análisis FISH.
- Edad ≥18 años.
- Estado funcional de Karnofsky ≥ 60%.
- Función hepática, renal y hematológica adecuada.
- Se permitirá el tratamiento previo con trastuzumab.
- Todos los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada (definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 %) documentada por ecocardiograma o exploración MUGA.
- Las mujeres premenopáusicas deberán tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa y utilizar un método anticonceptivo eficaz.
- Se permiten pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales siempre que hayan pasado al menos 30 días desde el tratamiento definitivo, estén clínicamente estables y una resonancia magnética del cerebro demuestre el control de la(s) lesión(es).
- Todos los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este tratamiento, así como de los riesgos y beneficios de este protocolo.
Criterio de exclusión:
- No se permitirá ningún tratamiento con quimioterapia o trastuzumab dentro de las cuatro semanas posteriores al ingreso al estudio.
- Tratamiento previo con vinorelbina.
- Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a trastuzumab, proteínas de células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de estos productos.
- Antecedentes de angina inestable actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
- Las mujeres embarazadas están excluidas.
- Antecedentes de hipersensibilidad conocida a proteínas derivadas de E. coli, filgrastim o cualquier componente del producto.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: 1
Los sujetos recibirán diez dosis de G-CSF a una dosis de 5 mcg/kg diariamente de lunes a viernes durante las dos primeras semanas del ensayo.
Todos los pacientes también recibirán trastuzumab a 4 mg/kg en la semana 1 y 2 mg/kg en la semana 2 durante las dos primeras semanas del ensayo.
Luego, todos los pacientes recibirán 12 semanas de trastuzumab a 2 mg/kg IV semanas 3 a 14, vinorelbina a 25 mg/m2 IV semanales semanas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13 y G-CSF a las 5 semanas. mcgm/kg SQ diariamente de lunes a viernes semanas 3-14.
|
5 mcgm/kg diariamente de lunes a viernes semanas 3-14
Otros nombres:
4 mcgm/kg por vía intravenosa (IV) durante 90 minutos la semana 1, luego 2 mg/kg IV durante 30 minutos semanas 2-14
Otros nombres:
25 mg/m2 durante 6 minutos IV semanalmente, semanas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Otros nombres:
5 mcgm/kg SQ diariamente durante diez días, de lunes a viernes de las dos primeras semanas del estudio
Otros nombres:
|
|
Comparador de placebos: 2
Los sujetos recibirán diez dosis de una inyección de placebo SQ diariamente de lunes a viernes durante las dos primeras semanas del ensayo.
Todos los pacientes también recibirán trastuzumab a 4 mg/kg en la semana 1 y 2 mg/kg en la semana 2 durante las dos primeras semanas del ensayo.
Luego, todos los pacientes recibirán 12 semanas de trastuzumab a 2 mg/kg semanas 3-14, vinorelbina a 25 mg/m2 IV semanalmente semanas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13 y G-CSF a 5 mcgm/kg SQ diariamente de lunes a viernes semanas 3-14.
|
5 mcgm/kg diariamente de lunes a viernes semanas 3-14
Otros nombres:
4 mcgm/kg por vía intravenosa (IV) durante 90 minutos la semana 1, luego 2 mg/kg IV durante 30 minutos semanas 2-14
Otros nombres:
25 mg/m2 durante 6 minutos IV semanalmente, semanas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Otros nombres:
5 mcgm/kg SQ diariamente durante diez días, de lunes a viernes de las dos primeras semanas del estudio
Otros nombres:
Se administrará solución salina SQ diariamente durante diez días, de lunes a viernes de las dos primeras semanas del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos de células efectoras aisladas de sujetos que recibieron trastuzumab con G-CSF o un placebo de solución salina contra un objetivo que sobreexpresa Her-2 in vitro
Periodo de tiempo: Línea base y 12 días
|
Las células efectoras de la capa leucocitaria se aislaron mediante centrifugación de sangre heparinizada, se lavaron y contaron. Las células diana SKBR3 se marcaron con 51-Cr a 100 uCi por 5 x 105 células durante 1 hora a 37 C, se lavaron y las células efectoras y las células diana se sembraron en una proporción de 70:1 en placas de microtitulación de 96 pocillos, con trastuzumab 2 ug /ml y sin anticuerpo. Después de la adición de las células diana, la placa se centrifugó suavemente a 1200 rpm para sedimentar las células, la placa se incubó durante 4 horas a 37 °C y se midieron 100 uL de sobrenadante en un contador gamma configurado para 51Cr contando durante 1 minuto por tubo. La lisis específica en % se define como sigue: % de lisis específica = (recuentos liberados en el sobrenadante en condiciones experimentales - recuentos espontáneos liberados en el sobrenadante) / (recuentos máximos liberados en el sobrenadante - recuentos espontáneos liberados en el sobrenadante) La lisis específica en el día 12 se comparó con la lisis específica al inicio entre el grupo de G-CSF y el grupo de placebo. |
Línea base y 12 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos de células efectoras aisladas de sujetos que reciben quimioterapia, trastuzumab y G-CSF contra un objetivo que sobreexpresa Her-2 in vitro
Periodo de tiempo: Línea de base y 14 semanas
|
Las células efectoras de capa leucocitaria se aislaron mediante centrifugación de sangre heparinizada, se lavaron y contaron. Las células diana SKBR3 se marcaron con 51-Cr a 100 uCi por 5 x 105 células durante 1 hora a 37 C, se lavaron y las células efectoras y las células diana se sembraron en una proporción de 70:1 en placas de microtitulación de 96 pocillos, con trastuzumab 2 ug /ml y sin anticuerpo. Después de la adición de las células diana, la placa se centrifugó suavemente a 1200 rpm para sedimentar las células, la placa se incubó durante 4 horas a 37 °C y se midieron 100 uL de sobrenadante en un contador gamma configurado para 51Cr contando durante 1 minuto por tubo. La lisis específica en % se define como sigue: % de lisis específica = (recuentos liberados en el sobrenadante en condiciones experimentales - recuentos espontáneos liberados en el sobrenadante) / (recuentos máximos liberados en el sobrenadante - recuentos espontáneos liberados en el sobrenadante) La lisis específica en la semana 14 se comparó con la lisis específica al inicio del estudio en 17 pacientes con muestras disponibles en la semana 14. |
Línea de base y 14 semanas
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Tasa de respuesta clínica de la combinación de trastuzumab, G-CSF y vinorelbina en sujetos con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa Her-2
Periodo de tiempo: 14 semanas
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19 sujetos (11 en el brazo de G-CSF y 8 en el brazo de placebo) completaron 14 semanas de tratamiento y completaron la reclasificación en ese momento. Las respuestas fueron evaluadas por criterios RECIST. |
14 semanas
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Seguridad de la combinación de trastuzumab, G-CSF y vinorelbina en sujetos con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa Her-2
Periodo de tiempo: 14 semanas
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Los eventos adversos se calificaron según RECIST v4.0. Hubo dos eventos adversos graves: cambios en el estado mental de grado 3 en un sujeto del brazo de G-CSF y neutropenia febril de grado 3 en un sujeto del brazo de placebo. Consulte la tabla de eventos adversos para obtener información específica. |
14 semanas
|
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Schwartz GN, Kaufman PA, Tretter CPG, Arrick BA, Mulrooney TJ, Connelly EM, Mellinger DL, Fisher JL, Ernstoff MS. Vinorelbine and trastuzumab enhance effector cell function in patients with Her-2/neu overexpressing metastatic breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 88 (Suppl 1):S128a, 2004.
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- Adyuvantes, Inmunológicos
- Trastuzumab
- Lenograstim
- Vinorelbina
Otros números de identificación del estudio
- D-0140
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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