Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), трастузумаба и винорелбина на функцию иммунных клеток

24 июня 2018 г. обновлено: Gary Schwartz, Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Испытание фазы II трастузумаба, нейпогена и винорелбина по изучению влияния на иммунную функцию и клинические исходы у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/Neu

Трастузумаб или Герцептин представляет собой антитело, направленное против Her-2. Her-2 представляет собой рецептор фактора роста, который присутствует в опухолях 25% пациентов с раком молочной железы. Рандомизированное клиническое исследование показало, что добавление трастузумаба к химиотерапии увеличивает частоту ответа на химиотерапию, продолжительность ответа на химиотерапию и увеличивает продолжительность выживания пациентов с метастатическим раком молочной железы. Противораковый механизм действия трастузумаба неизвестен, но возможно, что трастузумаб действует, стимулируя антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) или прямое уничтожение раковых клеток иммунными клетками, запускаемое антителами, связанными с поверхностью раковой клетки. . G-CSF — это препарат, который является фактором роста для определенных типов иммунных клеток. G-CSF оказывает два благоприятных эффекта на ADCC. G-CSF увеличивает пул циркулирующих иммунных клеток, убивающих рак, а G-CSF увеличивает силу связывания иммунных клеток, убивающих рак, со специфической частью антитела. Таким образом, праймирование G-CSF значительно повышает эффективность ADCC, и в некоторых исследованиях было показано, что четыре дня лечения G-CSF оптимизируют ADCC. Недавние данные исследовательской лаборатории показывают, что химиотерапия может усиливать ADCC, направленную против опухолевых клеток.

Гипотеза исследователей состоит в том, что предварительное лечение препаратом G-CSF повысит эффективность химиотерапии, назначаемой трастузумабом.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это рандомизированное исследование фазы II, в котором трастузумаб с Г-КСФ сравнивается с трастузумабом с плацебо в течение первых двух недель терапии.

Двадцать пять пациентов с метастатическим раком молочной железы будут рандомизированы для еженедельного введения трастузумаба плюс либо Г-КСФ, либо плацебо путем подкожной (п/к) инъекции ежедневно в течение пяти дней еженедельно в течение двух недель. Впоследствии все пациенты будут получать дополнительно в течение 12 недель трастузумаб еженедельно, Г-КСФ путем п/к инъекции ежедневно в течение пяти дней еженедельно в течение 12 недель и винорелбин один раз в неделю в дозе 25 мг/м2 недели 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13. Базовая оценка будет включать в себя сбор анамнеза и физикальное обследование, комплексную метаболическую панель (CMP), полный анализ крови (CBC), тест на беременность сыворотки, компьютерную томографию (CT) для измерения заболевания и сканирование с множественным поглощением Gated Acquisition (MUGA). КТ и MUGA будут повторены после завершения исследуемого лечения. Кровь будет взята до введения трастузумаба, через 2 часа после введения трастузумаба и через 48 часов после введения трастузумаба на неделе 1, 2, 3, 4 и 12 для измерения активности ADCC в цельной крови. Два дополнительных анализа активности ADCC в цельной крови будут проведены на исходном уровне перед лечением и после завершения лечения по протоколу. Эти анализы будут измерять высвобождение хрома из Her-2-положительных клеток-мишеней, подвергшихся воздействию эффекторных клеток пациента. Измерение растворимого Her-2 в сыворотке пациента также будет измеряться в каждый момент времени ADCC.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

23

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 3

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Женский

Описание

Критерии включения:

  • У всех пациентов должно быть патологическое подтверждение рака молочной железы.
  • Пациенты должны иметь метастатический рак молочной железы по документально подтвержденной клинической или радиологической оценке.
  • Будет проведен иммуногистохимический анализ экспрессии HER-2/neu на образцах, залитых парафином. Сверхэкспрессия HER-2/neu будет качественно оценена как 0, 1+, 2+ или 3+, где 3+ указывает на самый сильный положительный результат. Этим пациентам также будет проводиться анализ флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Пациенты со сверхэкспрессией HER-2/neu от 2+ до 3+ (мембранное окрашивание) имеют право на участие, независимо от результатов анализа FISH.
  • Возраст ≥18 лет.
  • Статус работоспособности Карновского ≥ 60%.
  • Адекватная функция печени, почек и крови.
  • Допускается предварительное лечение трастузумабом.
  • У всех пациентов должна быть адекватная сердечная функция (определяемая как фракция выброса левого желудочка ≥ 45%), подтвержденная эхокардиограммой или сканированием MUGA.
  • Женщины в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке и использовать эффективную форму контрацепции.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе допускаются, если с момента окончательного лечения прошло не менее 30 дней, они клинически стабильны, а магнитно-резонансная томография головного мозга демонстрирует контроль поражения (я).
  • Все пациенты должны дать письменное информированное согласие, указывающее, что они осведомлены об исследовательском характере этого лечения, а также о рисках и преимуществах этого протокола.

Критерий исключения:

  • Никакое лечение химиотерапией или трастузумабом не будет разрешено в течение четырех недель после включения в исследование.
  • Предшествующая терапия винорелбином.
  • Известная гиперчувствительность к трастузумабу, клеточным белкам яичника китайского хомяка (CHO) или любому компоненту этих продуктов в анамнезе.
  • История текущей нестабильной стенокардии, симптоматической застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев.
  • Беременные женщины исключены.
  • История известной гиперчувствительности к белкам, полученным из кишечной палочки, филграстиму или любому компоненту продукта.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: 1
Субъекты будут получать десять доз G-CSF в дозе 5 мкг/кг ежедневно с понедельника по пятницу в течение первых двух недель испытания. Все пациенты также будут получать трастузумаб в дозе 4 мг/кг на 1-й неделе и 2 мг/кг на 2-й неделе в течение первых двух недель исследования. Затем все пациенты будут получать трастузумаб в дозе 2 мг/кг в/в в течение 12 недель с 3 по 14 неделю, винорелбин в дозе 25 мг/м2 в/в в неделю 3,4,6,7,9,10,12,13 и Г-КСФ в 5 недель. мкг/кг SQ ежедневно с понедельника по пятницу недели 3-14.
Лекарство: Г-КСФ
5 мкг/кг ежедневно с понедельника по пятницу с 3 по 14 недели
Другие имена:
  • Нейпоген
Лекарство: трастузумаб
4 мкг/кг внутривенно (в/в) в течение 90 минут 1-я неделя, затем 2 мг/кг в/в в течение 30 минут 2-14 недели
Другие имена:
  • Герцептин
Лекарство: винорелбин
25 мг/м2 в течение 6 минут внутривенно еженедельно, недели 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Другие имена:
  • Навельбин
Лекарство: Г-КСФ
5 мкг/кг п/к ежедневно в течение десяти дней с понедельника по пятницу первых двух недель исследования
Другие имена:
  • Нейпоген
Плацебо Компаратор: 2
Субъекты будут получать десять доз инъекции плацебо SQ ежедневно с понедельника по пятницу в течение первых двух недель испытания. Все пациенты также будут получать трастузумаб в дозе 4 мг/кг на 1-й неделе и 2 мг/кг на 2-й неделе в течение первых двух недель исследования. Затем все пациенты будут получать трастузумаб в дозе 2 мг/кг в течение 12 недель с 3 по 14 неделю, винорелбин в дозе 25 мг/м2 внутривенно в неделю с 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13 недели и Г-КСФ через 5 недель. мкг/кг SQ ежедневно с понедельника по пятницу недели 3-14.
Лекарство: Г-КСФ
5 мкг/кг ежедневно с понедельника по пятницу с 3 по 14 недели
Другие имена:
  • Нейпоген
Лекарство: трастузумаб
4 мкг/кг внутривенно (в/в) в течение 90 минут 1-я неделя, затем 2 мг/кг в/в в течение 30 минут 2-14 недели
Другие имена:
  • Герцептин
Лекарство: винорелбин
25 мг/м2 в течение 6 минут внутривенно еженедельно, недели 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 13
Другие имена:
  • Навельбин
Лекарство: Г-КСФ
5 мкг/кг п/к ежедневно в течение десяти дней с понедельника по пятницу первых двух недель исследования
Другие имена:
  • Нейпоген
Лекарство: солевой раствор плацебо
Солевой раствор будет вводиться SQ ежедневно в течение десяти дней, с понедельника по пятницу в течение первых двух недель исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность эффекторных клеток, выделенных от субъектов, получавших трастузумаб либо с G-CSF, либо с солевым раствором плацебо, против мишени со сверхэкспрессией Her-2 in vitro
Временное ограничение: Исходный уровень и 12 дней

Эффекторные клетки лейкоцитарной пленки выделяли центрифугированием из гепаринизированной крови, промывали и подсчитывали. Клетки-мишени SKBR3 метили 51-Cr при 100 мкКи на 5 x 105 клеток в течение 1 часа при 37°С, отмывали и эффекторные клетки, а клетки-мишени высевали в соотношении 70:1 на 96-луночные микротитрационные планшеты с трастузумабом 2 мкг. /мл и без антител. После добавления клеток-мишеней планшет осторожно центрифугировали при 1200 об/мин для осаждения клеток, планшет инкубировали в течение 4 часов при 37°С и измеряли 100 мкл супернатанта на гамма-счетчике, настроенном на 51Cr, считая в течение 1 минуты на пробирку. Удельный лизис в % определяется следующим образом:

% специфического лизиса = (числа, выпущенные в супернатант в экспериментальных условиях - количество спонтанных выбросов, выпущенных в супернатант) / (максимальное количество элементов, выпущенных в супернатант - количество спонтанных выбросов, выпущенных в надосадочную жидкость)

Специфический лизис на 12-й день сравнивали со специфическим лизисом на исходном уровне между группой G-CSF и группой плацебо.
Исходный уровень и 12 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность эффекторных клеток, выделенных от субъектов, получающих химиотерапию, трастузумаб и Г-КСФ, против мишени со сверхэкспрессией Her-2 in vitro
Временное ограничение: Исходный уровень и 14 недель

Эффекторные клетки лейкоцитарной пленки выделяли центрифугированием из гепаринизированной крови, промывали и подсчитывали. Клетки-мишени SKBR3 метили 51-Cr при 100 мкКи на 5 x 105 клеток в течение 1 часа при 37°С, отмывали и эффекторные клетки, а клетки-мишени высевали в соотношении 70:1 на 96-луночные микротитрационные планшеты с трастузумабом 2 мкг. /мл и без антител. После добавления клеток-мишеней планшет осторожно центрифугировали при 1200 об/мин для осаждения клеток, планшет инкубировали в течение 4 часов при 37°С и измеряли 100 мкл супернатанта на гамма-счетчике, настроенном на 51Cr, считая в течение 1 минуты на пробирку. Удельный лизис в % определяется следующим образом:

% специфического лизиса = (числа, выпущенные в супернатант в экспериментальных условиях - количество спонтанных выбросов, выпущенных в супернатант) / (максимальное количество элементов, выпущенных в супернатант - количество спонтанных выбросов, выпущенных в надосадочную жидкость)

Специфический лизис на 14-й неделе сравнивали со специфическим лизисом на исходном уровне у 17 пациентов с доступными образцами на 14-й неделе.
Исходный уровень и 14 недель
Частота клинического ответа на комбинацию трастузумаба, G-CSF и винорелбина у субъектов с метастатическим раком молочной железы со сверхэкспрессией Her-2
Временное ограничение: 14 недель

19 субъектов (11 в группе Г-КСФ и 8 в группе плацебо) завершили 14-недельный курс лечения и завершили повторную стадию на тот момент.

Ответы оценивались по критериям RECIST.
14 недель
Безопасность комбинации трастузумаба, Г-КСФ и винорелбина у субъектов с гиперэкспрессией метастатического рака молочной железы Her-2
Временное ограничение: 14 недель

Нежелательные явления оценивались в соответствии с RECIST v4.0. Было два серьезных нежелательных явления: изменения психического статуса 3 степени у одного субъекта в группе Г-КСФ и фебрильная нейтропения 3 степени у одного субъекта в группе плацебо.

Подробности см. в Таблице нежелательных явлений.
14 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Соавторы

Amgen

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

  • Schwartz GN, Kaufman PA, Tretter CPG, Arrick BA, Mulrooney TJ, Connelly EM, Mellinger DL, Fisher JL, Ernstoff MS. Vinorelbine and trastuzumab enhance effector cell function in patients with Her-2/neu overexpressing metastatic breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 88 (Suppl 1):S128a, 2004.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июля 2002 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2009 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 марта 2009 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

10 сентября 2005 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 сентября 2005 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

15 сентября 2005 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 июля 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 июня 2018 г.

Последняя проверка

1 июня 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • D-0140

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Г-КСФ

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Indonesia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться