中国肾移植基因分型的他克莫司初始剂量范围 (PSIDRTG)
前瞻性研究：他克莫司剂量范围在具有不同药物代谢酶（CYP3A5）基因表型的中国肾移植受者中的临床试验
急性排斥反应 (AR) 是移植后的主要并发症，这是慢性排斥反应和植入物失活的严重风险。
Tacrolimus (FK506) 是一种免疫抑制剂，用于预防急性排斥反应的发生。 他克莫司的特点是治疗指数窄，药代动力学特征存在重要的个体差异。
他克莫司通过肝脏被细胞色素 P450 系统代谢，特别是细胞色素 P450 3A5 (CYP 3A5) 同工酶。 CYP 3A5 基因的多态性与翻译同工酶的代谢功能变化有关。 与具有野生型基因的受试者相比，这些多态性导致他克莫司的代谢加速，从而导致他克莫司不足；从理论上讲，这会导致更高的急性排斥反应风险。 几项回顾性研究表明 CYP3A5 的遗传多态性与他克莫司血药浓度的个体差异之间存在关联。 特别是，我们的初步研究表明，与 CYP3A5*3/*3（非表达者）相比，具有 CYP3A5*1/*3 和 *1/*1（表达者）基因型的成年肾移植受者需要更高的固定起始剂量才能达到移植后早期的预定目标暴露。
这项前瞻性研究旨在评估 CYP 3A5 的基因检测是否可以比常规护理更好地改善他克莫司的启动。 本研究是一项前瞻性、多中心、开放、平行的疗效研究。 将包括 8 个中心的 300 名肾移植接受者。
CYP3A5基因分型在肾移植前4-7天进行。 移植后，患者将接受 MMF、皮质类固醇和他克莫司治疗，剂量适合其基因型（0.15mg/kg/d 对于CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型，0.08mg/kg/d 对于 CYP3A5*3/*3 类型）。
在第3、5、7、14、18、21、28、35、49、63、77、90天进行他克莫司血药浓度的测定。 如果需要达到所需的血液浓度，可以修改他克莫司的每日量。 患者研究的总持续时间为移植后 3 个月。
本研究的目的是通过细胞色素 P450 3A5 基因分型确定中国肾移植患者他克莫司的初始剂量
研究概览
详细说明
访问
患者参与本研究的时间为 3 个月。 在此期间，计划进行 9 次访问
•移植前
第1次访视：纳入访视（移植前4-7天），肾移植前4-7天EDTA管采血进行CYP3A5基因分型。
• 移植后
访问 2：D3
访问 3：D5
访问 4：D7
访问 5：D14
访问 6：D21
访问 7：M1 + - 3 天
访问 8：M2 + - 3 天
访问 9：M3 + - 3 天
治疗
移植后，根据基因型（CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型给药0.15mg/kg/d，CYP3A5*3/*）给予MMF、皮质类固醇和他克莫司治疗。 3型给药0.08mg/kg/d)。
MMF将在移植后3个月按体重给予如下：
50公斤以下(kg) 0.25g bid (0.5g pre-day)
50~70kg 0.50g bid (前一天1.0g)
70~90kg 0.75g bid (前一天1.5g)
超过 90 公斤 1.0 克 bid（前一天 2.0 克）
皮质类固醇治疗减少量如下：
D0 - D15：20 毫克
D16 - D30：15 毫克
D30 - D45：10 毫克
D46 - M3 5 毫克
在第3、5、7、14、18、21、28、35、49、63、77、90天进行他克莫司血药浓度的测定。 如果需要达到所需的血液浓度，可以修改他克莫司的每日量。 患者研究的总持续时间为移植后 3 个月。
如果本研究能够证实基因型驱动算法在提高效率、治疗效果，尤其是安全性方面的优势，则可以推荐药物遗传学给药方法作为广泛质量改进计划的基础，从而改善患者的预后，减少资源使用（实现安全和治疗性免疫抑制的成本），并减少不良临床事件。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Beijing
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BeiJing、Beijing、中国、100020
- Chaoyang Hospital, affiliated Hospital of Capital Medical University
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BeiJing、Beijing、中国、100088
- The Second Artillery Gernal Hospital
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Beijing、Beijing、中国、100036
- General Hospital of Air Force of Chinese PLA
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Henan
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Zhengzhou、Henan、中国、450052
- The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200003
- Changzheng Hospital, the Second Affiliated Hospital of the Second Military Medical University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 肾功能不全，需接受肾移植的患者，男女不限，年龄18-65岁；
- 接受第一次离体肾移植并给予 FK506 的患者；
- 患者愿意在标本采集程序之前提供知情同意书。
排除标准：
- 入组前3个月内接受过另一项临床药学研究，且已完成或退出本研究的患者。
- FK506 在免疫抑制治疗中有禁忌症的患者：怀孕期间对 FK506 或其他大环内酯类药物过敏或不耐受。
- 患有心血管系统（原发性高血压）、肝脏（乙型肝炎、丙型肝炎病史）、造血系统、神经系统、精神病等严重疾病患者。
- 患者通过服用细胞色素P4503A4和P4503A5酶抑制剂干扰FK506血药浓度，如利多卡因、咪达唑仑、尼卡地平、尼鲁地平、可的松、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、克霉唑、溴隐亭等。
- 贫血患者（血红蛋白低于 7g/dl）。
- 诊断为 DM 的患者。
- 根据研究者的观点，患者因神经性厌食症、吸收不良综合征或胃肠切除术而干扰了他们吸收 FK506 的能力。
- 根据研究者的观点，对他克莫司的药用知识和研究风险缺乏了解的患者。
- 过敏体质或有严重过敏史者。
- 研究者认为依从性差的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吨
CYP3A5基因的基因分型将在肾移植前4-7天进行。移植后，患者将根据其基因型（CYP3A5*1/*3和*1/ *1，表达者；CYP3A5*3/*3 非表达者）。 目的是通过细胞色素 P450 3A5 基因分型确定中国肾移植患者他克莫司的初始剂量范围 |
CYP3A5基因分型在肾移植前4-7天进行。
移植后，根据基因型（CYP3A5*1/*1型和CYP3A5*1/*3型给药0.15mg/kg/d，CYP3A5*3/*）给予MMF、皮质类固醇和他克莫司治疗。 3型给药0.08mg/kg/d)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FK506达到第一个目标浓度的时间（8-13ng/ml）
大体时间：1w
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对于 CYP3A5*1/*3&*1/*1 患者 (N=59)，移植后达到第一个目标他克莫司血药浓度范围 (7~13ng/ml) 的间隔时间（中位数）按基因型为 7 天（3 至 28） ) 和 CYP3A5 *3/*3 患者 (N=86) 3 天（3 至 14）
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1w
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在第 3 天和第 7 天达到治疗浓度而无需调整剂量方案的患者比例
大体时间：1 瓦
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与cyp3A5*1/*3（表达，n=59）患者相比，CYP3A5*3/*3（不表达，n=86）患者达到治疗范围内的首次他克莫司血药浓度的时间缩短，但在移植后第3-7天达到治疗范围的患者比例增加（91.8% vs. 64.4%，P
= 0.021）。
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1 瓦
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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FK506治疗浓度的测定总数（出于安全、效率或剂量不足的原因）
大体时间：3个月
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他克莫司血药浓度共测定1566次
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3个月
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移植后他克莫司平均日剂量、急性排斥反应的发生、延迟肾移植事件
大体时间：3个月
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有 1 起急性排斥反应和 13 起延迟肾同种异体移植功能事件，涉及 14 名患者，急性排斥事件发生在开始他克莫司治疗后的前 14 天内，平均剂量为 0.11 mg/kg/天，中位 TBC 为 4.5ng /ml（范围，3.2 至 6.2ng/ml），并且该患者是 CYP3A5*1/*3 杂合子。 前 3 个月内发生 13 例肾同种异体移植功能延迟，包括 5 例 CYP3A5*1/*3 基因型患者和 8 例 CYP3A5*3/*3 基因型患者。 |
3个月
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M3 移植物的存活
大体时间：3个月
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三个月，145例，144例存活
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3个月
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前 3 个月的住院时间
大体时间：3个月
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CYP3A5 *3/*3和CYP3A5 *1/*3& *1/*1患者的平均住院天数分别为38天和35天（P>0.05），差异无统计学意义。
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3个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：LIHong LIU, MD Ph.D、The Second Artillery Genaral Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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他克莫司的临床试验
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The Methodist Hospital Research InstituteVeloxis Pharmaceuticals主动，不招人肾移植急性排斥反应 | 肾脏疾病，终末期 | 供体特异性抗体
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Ain Shams UniversityNational Hepatology & Tropical Medicine Research Institute完全的