Faixa de Dosagem Inicial de Tacrolimus por Genotipagem em Transplante Renal Chinês (PSIDRTG)
Estudo Prospectivo: Ensaio Clínico sobre a Faixa de Dosagem de Tacrolimus em Receptores de Transplante Renal Chinês com Diferentes Fenótipos Genéticos de Enzimas Metabolizadoras de Fármacos (CYP3A5)
A rejeição aguda (RA) é a principal complicação após o transplante, que é um risco grave de rejeição crônica e desvitalização do implante.
O tacrolimus (FK506) é um imunossupressor utilizado para a prevenção de episódios de rejeição aguda. O tacrolimus é caracterizado por um índice terapêutico estreito e variações interindividuais importantes de suas características farmacocinéticas.
O tacrolimus é metabolizado através do fígado pelo sistema do citocromo P450, especificamente a isoenzima citocromo P450 3A5 (CYP 3A5). Polimorfismos no gene CYP 3A5 têm sido associados a alterações na função metabólica da isoenzima traduzida. Esses polimorfismos resultam na aceleração do metabolismo do tacrolimus em comparação com indivíduos com o gene do tipo selvagem, levando conseqüentemente à insuficiência do tacrolimus; teoriza-se que isso leva a um maior risco de rejeição aguda. Vários estudos retrospectivos sugeriram uma associação entre um polimorfismo genético do CYP3A5 e as variações interindividuais da concentração sanguínea de tacrolimus. Em particular, nosso estudo inicial mostrou que receptores de transplante renal adultos com o genótipo CYP3A5*1/*3 e *1/*1 (expressores) requerem dose inicial fixa mais alta em comparação com CYP3A5*3/*3 (não expressor) para atingir a exposição alvo pré-definida logo após o transplante.
Este estudo prospectivo foi desenvolvido para avaliar se o teste genético do CYP 3A5 pode melhorar o início do tacrolimus melhor do que o tratamento usual. Este estudo é um estudo de eficácia prospectivo, multicêntrico, aberto, paralelo. Serão incluídos 300 receptores de transplante renal em 8 centros.
A genotipagem do gene CYP3A5 será realizada 4-7 dias antes do transplante renal. Após o transplante, os pacientes serão tratados com MMF, corticosteróides e tacrolimus em dosagem adaptada ao seu genótipo (0,15mg/kg/d para tipo CYP3A5*1/*1 e tipo CYP3A5*1/*3，0,08mg/kg/d para o tipo CYP3A5*3/*3).
A determinação da concentração sanguínea de tacrolimus será realizada no dia 3,5,7,14,18,21,28,35,49,63,77,90. As quantidades diárias de tacrolimus podem ser modificadas, se necessário, para atingir as concentrações sanguíneas desejadas. A duração total do estudo para um paciente é de 3 meses após o transplante.
O objetivo deste estudo é determinar a dosagem inicial de tacrolimus em pacientes chineses transplantados renais por genotipagem do citocromo P450 3A5
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
VISITAS
A participação do paciente neste estudo será de 3 meses. Para este período estão previstas 9 visitas
•Antes do transplante
Visita 1: visita de inclusão (nos 4-7 dias antes do transplante), Uma coleta de sangue será realizada em tubo EDTA para genotipagem CYP 3A5 nos 4-7 dias antes do transplante renal.
• Após o transplante
Visita 2: D3
Visita 3: D5
Visita 4: D7
Visita 5: D14
Visita 6: D21
Visita 7: M1 + - 3 dias
Visita 8: M2 + - 3 dias
Visita 9: M3 + - 3 dias
Tratamento
Após o transplante, os pacientes serão tratados com MMF, corticosteroides e tacrolimus em uma dosagem adaptada ao seu genótipo (tipo CYP3A5*1/*1 e tipo CYP3A5*1/*3 administrar 0,15mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3 tipo administrar 0,08mg/kg/d).
O MMF será dado de acordo com o peso em 3 meses após o transplante da seguinte forma:
abaixo de 50 quilogramas (kg) 0,25g bid (0,5g pré-dia)
50~70kg lance de 0,50g (1,0g antes do dia)
70~90kg lance de 0,75g (1,5g antes do dia)
Exceder 90kg lance de 1,0g (2,0g antes do dia)
Terapia com corticosteróides em quantidade decrescente como segue:
D0 - D15: 20 mg
D16 - D30: 15 mg
D30 - D45: 10 mg
D46 - M3 5 mg
A determinação da concentração sanguínea de tacrolimus será realizada no dia 3,5,7,14,18,21,28,35,49,63,77,90. As quantidades diárias de Tacrolimus podem ser modificadas, se necessário, para atingir as concentrações sanguíneas desejadas. A duração total do estudo para um paciente é de 3 meses após o transplante.
Se o presente estudo for capaz de confirmar uma vantagem para um algoritmo baseado em genótipos, em termos de eficiência aprimorada, eficácia terapêutica, especialmente segurança, uma abordagem farmacogenética para dosagem pode ser recomendada como base para uma ampla iniciativa de melhoria da qualidade que deve melhorar os resultados dos pacientes , reduzir o uso de recursos (custos para alcançar imunossupressão segura e terapêutica) e reduzir eventos clínicos adversos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Beijing
-
BeiJing, Beijing, China, 100020
- Chaoyang Hospital, affiliated Hospital of Capital Medical University
-
BeiJing, Beijing, China, 100088
- The Second Artillery Gernal Hospital
-
Beijing, Beijing, China, 100036
- General Hospital of Air Force of Chinese PLA
-
-
Henan
-
Zhengzhou, Henan, China, 450052
- The first affiliated hospital of Zhengzhou university
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, China, 200003
- Changzheng Hospital, the Second Affiliated Hospital of the Second Military Medical University
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com insuficiência renal, necessários para receber transplante renal, masculino ou feminino, de 18 a 65 anos;
- Pacientes recebendo um primeiro enxerto renal isolado com administração de FK506;
- Paciente disposto a fornecer consentimento informado antes do procedimento de coleta de amostra.
Critério de exclusão:
- Pacientes que receberam outro estudo farmacêutico clínico menos de 3 meses antes da entrada neste estudo e que já completaram ou desistiram deste estudo.
- Doentes com contra-indicações do FK506 em terapêutica imunossupressora: estar grávida e ser alérgico ou intolerante ao FK506 ou a outros macrólidos.
- Pacientes que sofrem de doenças graves do sistema cardiovascular (hipertensão essencial), fígado (anamnese da hepatite tipo B, hepatite tipo C), sistema hemopoiético, sistema nervoso e psicóticos.
- Os pacientes interferiram com suas concentrações sanguíneas de FK506 pela administração de inibidores da enzima citocromo P4503A4 e P4503A5, como lidocaína, midazolam, nicardipina, niludipina, cortisona, itraconazol, fluconazol, cetoconazol, miconazol, clotrimazol, bromocriptina e assim por diante.
- Pacientes com anemia (hemoglobina inferior a 7g/dl).
- Pacientes com diagnóstico de DM.
- Os pacientes interferiram em sua capacidade de absorver FK506 por anorexia nervosa, síndrome de má absorção ou ressecção gastrointestinal de acordo com o ponto de vista dos investigadores.
- Pacientes que não compreendem o conhecimento medicinal do tacrolimus e os riscos do estudo de acordo com o ponto de vista dos investigadores.
- Pacientes com constituição alérgica ou história de alergia grave.
- Pacientes com má adesão segundo o ponto de vista dos investigadores.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: T
A genotipagem do gene CYP3A5 será realizada nos 4-7 dias antes do transplante renal. *1,expressores; CYP3A5*3/*3 não-expressores). O objetivo é determinar a faixa de dosagem inicial de tacrolimo em pacientes chineses transplantados renais por genotipagem do citocromo P450 3A5 |
A genotipagem do gene CYP3A5 será realizada 4-7 dias antes do transplante renal.
Após o transplante, os pacientes serão tratados com MMF, corticosteroides e tacrolimus em uma dosagem adaptada ao seu genótipo (tipo CYP3A5*1/*1 e tipo CYP3A5*1/*3 administrar 0,15mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3 tipo administrar 0,08mg/kg/d).
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O tempo para obter a primeira concentração alvo de FK506 (8-13ng/ml)
Prazo: 1w
|
O tempo de intervalo (mediano) após o transplante para atingir o primeiro intervalo alvo de concentração sanguínea de tacrolimus (7~13ng/ml) por genótipo foi de 7 dias (3 a 28) para pacientes CYP3A5*1/*3&*1/*1 (N=59 ) e 3 dias (3 a 14) para CYP3A5 *3/*3 pacientes (N=86)
|
1w
|
|
A proporção de pacientes que atingem a concentração terapêutica nos dias 3 e 7 sem ajustes no esquema de dosagem
Prazo: 1 w
|
Em comparação com pacientes com cyp3A5*1/*3 (expressão, n=59), pacientes com CYP3A5*3/*3 (sem expressão, n=86) tiveram um tempo reduzido para a primeira concentração sanguínea de tacrolimo dentro da faixa terapêutica. mas teve uma proporção maior de pacientes que atingiram a faixa terapêutica nos dias 3-7 após o transplante (91,8% vs. 64,4%, P
= 0,021).
|
1 w
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
O número total de determinação da concentração terapêutica de FK506 (por razões de segurança, eficiência ou insuficiência de dose)
Prazo: 3 meses
|
A concentração sanguínea de tacrolimus foi medida 1566 vezes
|
3 meses
|
|
Após o transplante, a dose diária média de tacrolimo, ocorrência de rejeição aguda, eventos tardios do enxerto renal
Prazo: 3 meses
|
Houve uma rejeição aguda e treze eventos de função retardada do aloenxerto renal envolvendo 14 pacientes. /ml (intervalo, 3,2 a 6,2 ng/ml), e este paciente era heterozigoto para CYP3A5*1/*3. Treze funções retardadas do aloenxerto renal ocorreram nos primeiros 3 meses, incluindo em 5 pacientes com genótipo CYP3A5*1/*3 e em 8 pacientes com genótipo CYP3A5*3/*3. |
3 meses
|
|
Sobrevivência dos enxertos em M3
Prazo: 3 meses
|
Em três meses, 145 casos, 144 pacientes sobreviveram
|
3 meses
|
|
Duração das internações durante os primeiros 3 meses
Prazo: 3 meses
|
A duração média da internação para os pacientes CYP3A5 *3/*3 e CYP3A5 *1/*3& *1/*1 foi de 38 dias e 35 dias, respectivamente (P>0,05), portanto não houve diferença estatisticamente significativa.
|
3 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: LIHong LIU, MD Ph.D, The Second Artillery Genaral Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 20071016
- 20090403
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