중국 신장이식에서 유전형 분석에 의한 Tacrolimus의 초기 용량 범위 (PSIDRTG)
전향적 연구: 약물 대사 효소(CYP3A5)의 유전적 표현형이 다른 중국 신장 이식 수혜자의 Tacrolimus 용량 범위에 대한 임상 시험
급성 거부반응(AR)은 이식 후 주요 합병증이며, 이는 만성 거부반응 및 임플란트 실명(implant devitalization)의 심각한 위험입니다.
Tacrolimus(FK506)는 급성 거부반응의 예방에 사용되는 면역억제제입니다. 타크롤리무스는 좁은 치료 지수와 약동학적 특성의 중요한 개인 간 차이를 특징으로 합니다.
타크롤리무스는 시토크롬 P450 시스템, 특히 시토크롬 P450 3A5(CYP 3A5) 동종효소에 의해 간을 통해 대사됩니다. CYP 3A5 유전자의 다형성은 번역된 동종효소의 대사 기능 변화와 관련이 있습니다. 이러한 다형성은 야생형 유전자를 갖는 피검체와 비교하여 타크로리무스의 대사 촉진을 초래하고, 결과적으로 타크로리무스의 불충분을 초래하고; 이것이 급성 거부의 위험을 더 높인다는 이론이 있습니다. 몇몇 후향적 연구는 CYP3A5의 유전적 다형성과 타크로리무스 혈중 농도의 개인간 변이 사이의 연관성을 제안했습니다. 특히, 우리의 초기 연구는 CYP3A5*1/*3 및 *1/*1(발현자) 유전자형을 가진 성인 신장 이식 수용자가 도달하기 위해 CYP3A5*3/*3(비발현자)에 비해 더 높은 고정된 시작 용량을 필요로 한다는 것을 보여주었습니다. 이식 후 조기에 미리 정의된 대상 노출.
이 전향적 연구는 CYP 3A5 유전자 검사가 일반적인 치료보다 타크로리무스 개시를 더 잘 개선할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 고안되었습니다. 이 연구는 전향적, 다중심, 개방, 병행, 효능 연구입니다. 8개 센터의 신장 이식 수혜자 300명이 포함됩니다.
CYP3A5 유전자의 유전형 분석은 신장 이식 전 4-7일 동안 수행됩니다. 이식 후 환자는 MMF, 코르티코스테로이드 및 타크로리무스를 유전자형에 맞는 용량(0.15mg/kg/d)으로 치료합니다. CYP3A5*1/*1 유형 및 CYP3A5*1/*3 유형의 경우, 0.08mg/kg/d CYP3A5*3/*3 유형의 경우).
타크로리무스 혈중 농도 측정은 3,5,7,14,18,21,28,35,49,63,77,90일에 수행됩니다. 원하는 혈중 농도에 도달하기 위해 필요한 경우 타크로리무스의 일일 양을 수정할 수 있습니다. 환자에 대한 총 연구 기간은 이식 후 3개월입니다.
이 연구의 목적은 시토크롬 P450 3A5의 유전자형 분석을 통해 중국인 신장 이식 환자에서 타크로리무스의 초기 용량을 결정하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
방문
이 연구에서 환자의 참여는 3개월이 될 것입니다. 이 기간 동안 9회 방문 예정
•이식 전
방문 1: 포함 방문(이식 전 4-7일 내), 신장 이식 전 4-7일 내 CYP 3A5 유전형 분석을 위해 EDTA 튜브에서 채혈을 수행합니다.
• 이식 후
방문 2: D3
방문 3: D5
방문 4: D7
방문 5: D14
방문 6: D21
방문 7: M1 + - 3일
방문 8: M2 + - 3일
방문 9: M3 + - 3일
치료
이식 후, 환자는 유전자형(CYP3A5*1/*1 유형 및 CYP3A5*1/*3 유형 투여 0.15mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3종 투여량은 0.08mg/kg/d).
MMF는 이식 후 3개월에 체중에 따라 다음과 같이 투여됩니다.
50kg(kg) 이하 0.25g 입찰(전일 0.5g)
50~70kg 0.50g 입찰 (1.0g 전일)
70~90kg 0.75g 입찰 (전일 1.5g)
90kg 초과 1.0g 입찰가(하루 전 2.0g)
다음과 같이 감소하는 양의 코르티코스테로이드 요법:
D0 - D15: 20mg
D16 - D30: 15mg
D30 - D45: 10mg
D46 - M3 5mg
타크로리무스 혈중 농도 측정은 3,5,7,14,18,21,28,35,49,63,77,90일에 수행됩니다. Tacrolimus의 일일 양은 필요한 경우 원하는 혈중 농도에 도달하도록 수정할 수 있습니다. 환자에 대한 총 연구 기간은 이식 후 3개월입니다.
본 연구가 유전자형 기반 알고리즘의 효율성, 치료 효능, 특히 안전성 측면에서 이점을 확인할 수 있다면, 환자 결과를 개선해야 하는 광범위한 품질 개선 이니셔티브로 용량에 대한 약물유전학적 접근이 권장될 수 있습니다. , 자원 사용(안전하고 치료적인 면역 억제를 달성하는 비용)을 줄이고 부작용을 줄입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Beijing
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BeiJing, Beijing, 중국, 100020
- Chaoyang Hospital, affiliated Hospital of Capital Medical University
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BeiJing, Beijing, 중국, 100088
- The Second Artillery Gernal Hospital
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Beijing, Beijing, 중국, 100036
- General Hospital of Air Force of Chinese PLA
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Henan
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Zhengzhou, Henan, 중국, 450052
- The first affiliated hospital of Zhengzhou university
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, 중국, 200003
- Changzheng Hospital, the Second Affiliated Hospital of the Second Military Medical University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 신장 이식이 필요한 신장 기능 부전 환자, 남성 또는 여성, 18세에서 65세;
- FK506 투여와 함께 첫 번째 분리 신장 이식편을 받는 환자;
- 검체 수집 절차 전에 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 있는 환자.
제외 기준:
- 본 연구에 참여하기 전 3개월 이내에 다른 임상 약학 연구를 받았고 이미 본 연구를 완료했거나 중퇴한 환자.
- 면역억제 요법에서 FK506의 금기증이 있는 환자: 임신 중이고 FK506 또는 다른 마크로라이드에 알레르기 또는 과민증이 있는 환자.
- 심혈관계(본태성 고혈압), 간(B형 간염, C형 간염의 기억상실), 조혈계, 신경계 및 정신병의 중증 질환을 앓고 있는 환자.
- 환자는 리도카인, 미다졸람, 니카르디핀, 닐루디핀, 코르티손, 이트라코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 클로트리마졸, 브로모크립틴 등과 같은 시토크롬 P4503A4 및 P4503A5 효소 억제제를 투여하여 FK506의 혈중 농도를 방해했습니다.
- 빈혈이 있는 환자(헤모글로빈이 7g/dl 미만).
- DM으로 진단된 환자.
- 환자는 연구자의 관점에 따라 신경성 식욕부진, 흡수장애 증후군 또는 위장 절제술에 의해 FK506을 흡수하는 능력을 방해했습니다.
- 연구자의 관점에 따른 타크로리무스의 의학적 지식과 연구의 위험성에 대한 이해가 부족한 환자.
- 알레르기 체질 또는 심각한 알레르기 병력이 있는 환자.
- 조사관의 관점에 따라 순응도가 나쁜 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 티
CYP3A5 유전자의 유전자형 분석은 신장 이식 4-7일 전에 수행됩니다. 이식 후 환자는 유전자형(CYP3A5*1/*3 및 *1/ *1, 표현기, CYP3A5*3/*3 비표현기). 목표는 시토크롬 P450 3A5의 유전자형 분석을 통해 중국 신장 이식 환자에서 타크로리무스의 초기 용량 범위를 결정하는 것입니다. |
CYP3A5 유전자의 유전형 분석은 신장 이식 전 4-7일 동안 수행됩니다.
이식 후, 환자는 유전자형(CYP3A5*1/*1 유형 및 CYP3A5*1/*3 유형 투여 0.15mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3종 투여량은 0.08mg/kg/d).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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FK506의 1차 목표 농도(8-13ng/ml)를 얻는 시간
기간: 1w
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CYP3A5*1/*3&*1/*1 환자(N=59)의 경우 이식 후 유전자형별 첫 타깃 tacrolimus 혈중 농도 범위(7~13ng/ml)에 도달하기까지의 간격(중앙값)은 7일(3~28)이었습니다. ) 및 CYP3A5 *3/*3 환자(N=86)의 경우 3일(3~14일)
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1w
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투여 일정 조정 없이 3일 및 7일에 치료 농도에 도달한 환자의 비율
기간: 1주
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Cyp3A5*1/*3(발현, n=59) 환자와 비교했을 때, CYP3A5*3/*3(비발현, n=86) 환자는 치료 범위 내에서 첫 번째 타크로리무스 혈중 농도에 도달하는 시간이 감소했으며, 그러나 이식 후 3-7일째에 치료 범위에 도달한 환자의 비율이 증가했습니다(91.8% 대 64.4%，P
= 0.021).
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1주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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FK506 치료 농도의 총 결정 횟수(안전성, 효율성 또는 용량 부족 이유)
기간: 3 개월
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타크로리무스 혈중 농도는 1566회 측정되었습니다.
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3 개월
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이식 후 타크로리무스 1일 평균 투여량, 급성 거부반응 발생, 신장이식 지연
기간: 3 개월
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14명의 환자를 대상으로 1건의 급성 거부 반응 및 13건의 지연된 신장 동종이식 기능 사건이 있었습니다. 급성 거부 사건은 1일 평균 0.11mg/kg의 타크로리무스 치료 시작 후 첫 14일 이내에 발생했으며 TBC 중앙값은 4.5ng입니다. /ml (범위, 3.2 ~ 6.2ng/ml), 이 환자는 CYP3A5*1/*3에 대해 이형 접합체였습니다. CYP3A5*1/*3 유전자형 환자 5명과 CYP3A5*3/*3 유전자형 환자 8명을 포함하여 처음 3개월 이내에 13건의 지연된 신장 동종이식 기능이 발생했습니다. |
3 개월
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M3에서 이식편의 생존
기간: 3 개월
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3개월 동안 145건, 144명이 생존
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3 개월
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처음 3개월 동안 입원 기간
기간: 3 개월
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CYP3A5 *3/*3 및 CYP3A5 *1/*3 및 *1/*1 환자의 평균 입원 기간은 각각 38일 및 35일(P>0.05)이므로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
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3 개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: LIHong LIU, MD Ph.D, The Second Artillery Genaral Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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타크로리무스에 대한 임상 시험
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University of Oslo School of PharmacyOslo University Hospital완전한
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University Hospital, ToursAstellas Pharma Inc알려지지 않은
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University Hospital, ToursAstellas Pharma Inc알려지지 않은
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Nantes University HospitalChiesi Farmaceutici S.p.A.완전한
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Hospital Universitari de Bellvitge완전한
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University of British ColumbiaSimon Fraser University; Astellas Pharma Canada, Inc.완전한
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Astellas Pharma China, Inc.완전한