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Anfänglicher Dosierungsbereich von Tacrolimus durch Genotypisierung bei der chinesischen Nierentransplantation (PSIDRTG)

21. Dezember 2011 aktualisiert von: The Second Artillery General Hospital

Prospektive Studie:Klinische Studie zum Tacrolimus-Dosierungsbereich bei chinesischen Nierentransplantationsempfängern mit unterschiedlichen genetischen Phänotypen von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen (CYP3A5)

Die akute Abstoßung (AR) ist die Hauptkomplikation nach einer Transplantation, die ein hohes Risiko für eine chronische Abstoßung und Devitalisierung des Implantats darstellt.

Tacrolimus (FK506) ist ein Immunsuppressivum zur Vorbeugung akuter Abstoßungsreaktionen. Tacrolimus zeichnet sich durch eine enge therapeutische Breite und erhebliche interindividuelle Variationen seiner pharmakokinetischen Eigenschaften aus.

Tacrolimus wird über die Leber durch das Cytochrom-P450-System, das Isoenzym Cytochrom P450 3A5 (CYP 3A5), metabolisiert. Polymorphismen im CYP 3A5-Gen wurden mit Veränderungen der Stoffwechselfunktion des translatierten Isoenzyms in Verbindung gebracht. Diese Polymorphismen führen zu einer Beschleunigung des Tacrolimus-Stoffwechsels im Vergleich zu Personen mit dem Wildtyp-Gen, was folglich zu einer Insuffizienz von Tacrolimus führt; Es wird angenommen, dass dies zu einem höheren Risiko einer akuten Abstoßung führt. Mehrere retrospektive Studien deuteten auf einen Zusammenhang zwischen einem genetischen Polymorphismus von CYP3A5 und den interindividuellen Schwankungen der Tacrolimus-Blutkonzentration hin. Insbesondere zeigte unsere erste Studie, dass erwachsene Nierentransplantatempfänger mit dem Genotyp CYP3A5*1/*3 und *1/*1 (Expressoren) im Vergleich zu CYP3A5*3/*3 (Nicht-Expressoren) eine höhere, feste Anfangsdosis benötigen, um diese zu erreichen die vordefinierte Zielexposition früh nach der Transplantation.

Diese prospektive Studie soll bewerten, ob Gentests auf CYP 3A5 die Tacrolimus-Initiation besser verbessern können als die übliche Behandlung. Diese Studie ist eine prospektive, multizentrische, offene, parallele Wirksamkeitsstudie. 300 Empfänger einer Nierentransplantation in 8 Zentren werden eingeschlossen.

Die Genotypisierung des Gens CYP3A5 wird in den 4-7 Tagen vor der Nierentransplantation durchgeführt. Nach der Transplantation werden die Patienten mit MMF, Kortikosteroiden und Tacrolimus in einer an ihren Genotyp angepassten Dosierung (0,15 mg/kg/Tag) behandelt für CYP3A5*1/*1-Typ und CYP3A5*1/*3-Typ, 0,08 mg/kg/d für Typ CYP3A5*3/*3).

Die Bestimmung der Tacrolimus-Blutkonzentration wird an Tag 3, 5, 7, 14, 18, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 90 durchgeführt. Die tägliche Tacrolimus-Menge kann gegebenenfalls angepasst werden, um die gewünschten Blutkonzentrationen zu erreichen. Die Gesamtdauer der Studie für einen Patienten beträgt 3 Monate nach der Transplantation.

Das Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Anfangsdosis von Tacrolimus bei chinesischen Nierentransplantationspatienten durch Genotypisierung des Cytochroms P450 3A5

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

BESUCHE

Die Teilnahme des Patienten an dieser Studie beträgt 3 Monate. Für diesen Zeitraum sind 9 Besuche geplant

•Vor der Transplantation

Besuch 1: Einschlussbesuch (in den 4-7 Tagen vor der Transplantation), Eine Blutentnahme wird in den 4-7 Tagen vor der Nierentransplantation in einem EDTA-Röhrchen für die CYP 3A5-Genotypisierung durchgeführt.

• Nach Transplantation

Besuch 2: D3

Besuch 3: D5

Besuch 4: D7

Besuch 5: D14

Besuch 6: D21

Besuch 7: M1 + - 3 Tage

Besuch 8: M2 + - 3 Tage

Besuch 9: M3 + - 3 Tage

Behandlung

Nach der Transplantation werden die Patienten mit MMF, Kortikosteroiden und Tacrolimus in einer an ihren Genotyp angepassten Dosierung behandelt (CYP3A5*1/*1-Typ und CYP3A5*1/*3-Typ verabreichen 0,15 mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3 Typ verabreichen 0,08 mg/kg/d).

Das MMF wird gewichtsabhängig 3 Monate nach der Transplantation wie folgt verabreicht:

unter 50 Kilogramm (kg) 0,25 g bid (0,5 g pro Tag)

50~70kg 0,50g bid (1,0g pro Tag)

70~90kg 0,75g bid (1,5g vor dem Tag)

Über 90 kg 1,0 g Gebot (2,0 g vor dem Tag)

Kortikosteroidtherapie in abnehmender Menge wie folgt:

D0 - D15: 20 mg

D16 - D30: 15 mg

D30 - D45: 10 mg

D46 - M3 5 mg

Die Bestimmung der Tacrolimus-Blutkonzentration wird an Tag 3, 5, 7, 14, 18, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 90 durchgeführt. Die täglichen Tacrolimus-Dosen können bei Bedarf angepasst werden, um die gewünschten Blutkonzentrationen zu erreichen. Die Gesamtdauer der Studie für einen Patienten beträgt 3 Monate nach der Transplantation.

Wenn die vorliegende Studie einen Vorteil für einen genotypgesteuerten Algorithmus in Bezug auf verbesserte Effizienz, therapeutische Wirksamkeit, insbesondere Sicherheit, bestätigen kann, kann ein pharmakogenetischer Ansatz zur Dosierung als Grundlage für eine umfassende Qualitätsverbesserungsinitiative empfohlen werden, die die Behandlungsergebnisse verbessern sollte , Reduzierung des Ressourcenverbrauchs (Kosten für das Erreichen einer sicheren und therapeutischen Immunsuppression) und Reduzierung unerwünschter klinischer Ereignisse.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

145

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Beijing
      • BeiJing, Beijing, China, 100020
        • Chaoyang Hospital, affiliated Hospital of Capital Medical University
      • BeiJing, Beijing, China, 100088
        • The Second Artillery Gernal Hospital
      • Beijing, Beijing, China, 100036
        • General Hospital of Air Force of Chinese PLA
    • Henan
      • Zhengzhou, Henan, China, 450052
        • The first affiliated hospital of Zhengzhou university
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, China, 200003
        • Changzheng Hospital, the Second Affiliated Hospital of the Second Military Medical University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Nierentransplantation benötigen, männlich oder weiblich, 18 bis 65 Jahre alt;
  • Patienten, die ein erstes isoliertes Nierentransplantat mit Verabreichung von FK506 erhalten;
  • Der Patient ist bereit, vor dem Probenentnahmeverfahren eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die weniger als 3 Monate vor Eintritt in diese Studie eine andere klinisch-pharmazeutische Studie erhalten haben und die diese Studie bereits beendet oder abgebrochen haben.
  • Patienten mit Kontraindikationen für FK506 bei einer immunsuppressiven Therapie: Schwangerschaft und Allergie oder Intoleranz gegenüber FK506 oder anderen Makroliden.
  • Patienten, die an schweren Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (essentielle Hypertonie), der Leber (Anamnese Hepatitis Typ B, Hepatitis C), des blutbildenden Systems, des Nervensystems und Psychotiker leiden.
  • Patienten störten ihre Blutkonzentrationen von FK506 durch Verabreichung von Cytochrom P4503A4- und P4503A5-Enzyminhibitoren wie Lidocain, Midazolam, Nicardipin, Niludipin, Cortison, Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, Bromocriptin und so weiter.
  • Patienten mit Anämie (Hämoglobin unter 7 g/dl).
  • Patienten, bei denen DM diagnostiziert wurde.
  • Die Patienten beeinträchtigten ihre Fähigkeit, FK506 zu absorbieren, durch Anorexia nervosa, Malabsorptionssyndrom oder gastrointestinale Resektion, je nach Standpunkt der Forscher.
  • Patienten, denen das medizinische Wissen zu Tacrolimus und die Risiken der Studie aus Sicht der Prüfärzte nicht bekannt sind.
  • Patienten mit allergischer Konstitution oder schwerer Allergie in der Vorgeschichte.
  • Patienten mit schlechter Compliance aus Sicht der Untersucher.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: T

Die Genotypisierung des Gens CYP3A5 wird in den 4-7 Tagen vor der Nierentransplantation durchgeführt. Nach der Transplantation werden die Patienten mit MMF, Kortikosteroiden und Tacrolimus in einer an ihren Genotyp angepassten Dosierung behandelt (CYP3A5*1/*3 und *1/ *1 ,Expressoren; CYP3A5*3/*3 Nicht-Expressor）.

Ziel ist es, den Anfangsdosisbereich von Tacrolimus bei chinesischen Nierentransplantationspatienten durch Genotypisierung des Cytochroms P450 3A5 zu bestimmen
Arzneimittel: Tacrolimus
Die Genotypisierung des Gens CYP3A5 wird in den 4-7 Tagen vor der Nierentransplantation durchgeführt. Nach der Transplantation werden die Patienten mit MMF, Kortikosteroiden und Tacrolimus in einer an ihren Genotyp angepassten Dosierung behandelt (CYP3A5*1/*1-Typ und CYP3A5*1/*3-Typ verabreichen 0,15 mg/kg/d，CYP3A5*3/* 3 Typ verabreichen 0,08 mg/kg/d).
Andere Namen:
  • Prograf® Kapseln (Tacrolimus)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Zeit bis zum Erreichen der ersten Zielkonzentration von FK506 (8-13ng/ml)
Zeitfenster: 1w
Die Intervallzeit (Median) nach der Transplantation bis zum Erreichen des ersten Tacrolimus-Blutkonzentrationszielbereichs (7~13 ng/ml) nach Genotyp betrug 7 Tage (3 bis 28) für CYP3A5*1/*3&*1/*1-Patienten (N=59 ) und 3 Tage (3 bis 14) für CYP3A5 *3/*3 Patienten (N=86)
1w
Der Anteil der Patienten, die die therapeutische Konzentration an Tag 3 und 7 ohne Anpassungen des Dosierungsschemas erreichen
Zeitfenster: 1 w
Im Vergleich zu Patienten mit cyp3A5*1/*3 (Expression, n=59) hatten Patienten mit CYP3A5*3/*3 (keine Expression, n=86) eine kürzere Zeit bis zur ersten Tacrolimus-Blutkonzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs. hatte jedoch einen erhöhten Anteil an Patienten, die an Tag 3–7 nach der Transplantation den therapeutischen Bereich erreichten (91,8 % vs. 64,4 %), P = 0,021).
1 w

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Gesamtzahl der Bestimmung der therapeutischen Konzentration von FK506 (aus Sicherheits-, Effizienz- oder Dosismangelgründen)
Zeitfenster: 3 Monate
Die Tacrolimus-Blutkonzentration wurde 1566 Mal gemessen
3 Monate
Nach der Transplantation, der durchschnittlichen täglichen Tacrolimus-Dosis, dem Auftreten einer akuten Abstoßung, verzögerten Nierentransplantationsereignissen
Zeitfenster: 3 Monate

Bei 14 Patienten traten eine akute Abstoßung und dreizehn verzögerte Nierentransplantatfunktionsereignisse auf. Das akute Abstoßungsereignis trat innerhalb der ersten 14 Tage nach Beginn der Tacrolimus-Behandlung mit einer mittleren Dosis von 0,11 mg/kg pro Tag und einer medianen TBC von 4,5 ng auf /ml (Bereich 3,2 bis 6,2 ng/ml) und dieser Patient war heterozygot für CYP3A5*1/*3.

Innerhalb der ersten 3 Monate traten dreizehn verzögerte renale Transplantatfunktionen auf, darunter bei 5 Patienten mit CYP3A5*1/*3-Genotyp und bei 8 Patienten mit CYP3A5*3/*3-Genotyp.
3 Monate
Überleben der Transplantate bei M3
Zeitfenster: 3 Monate
In drei Monaten überlebten 145 Fälle, 144 Patienten
3 Monate
Dauer der Krankenhausaufenthalte in den ersten 3 Monaten
Zeitfenster: 3 Monate
Die durchschnittliche Dauer des Krankenhausaufenthalts für CYP3A5 *3/*3- und CYP3A5 *1/*3- und *1/*1-Patienten betrug 38 Tage bzw. 35 Tage (p > 0,05), sodass kein statistisch signifikanter Unterschied bestand.
3 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

The Second Artillery General Hospital

Mitarbeiter

Capital Medical University
Shanghai Changzheng Hospital
Air Force General Hospital of the PLA
Pharmacology Research Institute
Health Department of General Logistics

Ermittler

  • Studienstuhl: LIHong LIU, MD Ph.D, The Second Artillery Genaral Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juli 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juli 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. Juli 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

22. Dezember 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Dezember 2011

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20071016
  • 20090403

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