Gamme posologique initiale de tacrolimus par génotypage dans la transplantation rénale chinoise (PSIDRTG)
Étude prospective : essai clinique sur la plage posologique du tacrolimus chez des receveurs chinois de transplantation rénale présentant différents phénotypes génétiques d'enzymes métabolisant les médicaments (CYP3A5)
Le rejet aigu (RA) est la principale complication après la greffe, ce qui représente un risque sévère de rejet chronique et de dévitalisation de l'implant.
Le tacrolimus (FK506) est un immunosuppresseur utilisé pour la prévention des épisodes de rejet aigu. Le tacrolimus se caractérise par un index thérapeutique étroit et des variations interindividuelles importantes de ses caractéristiques pharmacocinétiques.
Le tacrolimus est métabolisé par le foie par le système du cytochrome P450, l'isoenzyme du cytochrome P450 3A5 (CYP 3A5) en particulier. Des polymorphismes du gène CYP 3A5 ont été associés à des modifications de la fonction métabolique de l'isoenzyme traduite. Ces polymorphismes entraînent une accélération du métabolisme du tacrolimus par rapport aux sujets porteurs du gène de type sauvage, conduisant par conséquent à une insuffisance de tacrolimus ; il est théorisé que cela conduit à un risque plus élevé de rejet aigu. Plusieurs études rétrospectives ont suggéré une association entre un polymorphisme génétique du CYP3A5 et les variations interindividuelles de la concentration sanguine du tacrolimus. En particulier, notre étude initiale a montré que les greffés rénaux adultes porteurs du génotype CYP3A5*1/*3 et *1/*1 （expresseurs） nécessitent une dose initiale fixe plus élevée par rapport au CYP3A5*3/*3 （nonexpresseur） pour atteindre l'exposition cible prédéfinie peu de temps après la transplantation.
Cette étude prospective est conçue pour évaluer si le dépistage génétique du CYP 3A5 peut améliorer l'initiation du tacrolimus mieux que les soins habituels. Cette étude est une étude d'efficacité prospective, multicentrique, ouverte, parallèle. 300 receveurs d'une greffe rénale dans 8 centres seront inclus.
Le génotypage du gène CYP3A5 sera réalisé dans les 4 à 7 jours précédant la transplantation rénale. Après transplantation, les patients seront traités par MMF, corticoïdes et tacrolimus à une posologie adaptée à leur génotype (0,15mg/kg/j pour le type CYP3A5*1/*1 et le type CYP3A5*1/*3, 0,08 mg/kg/j pour les types CYP3A5*3/*3).
La détermination de la concentration sanguine de tacrolimus sera effectuée les jours 3, 5, 7, 14, 18, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 90. Les doses journalières de tacrolimus pourront être modifiées si nécessaire pour atteindre les concentrations sanguines souhaitées. La durée totale de l'étude pour un patient est de 3 mois après la transplantation.
L'objectif de cette étude est de déterminer la posologie initiale du tacrolimus chez des patients chinois transplantés rénaux par génotypage du cytochrome P450 3A5
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
VISITES
La participation du patient à cette étude sera de 3 mois. Pour cette période, 9 visites sont prévues
• Avant la greffe
Visite 1 : visite d'inclusion (dans les 4 à 7 jours avant la transplantation), Une prise de sang sera réalisée sur tube EDTA pour le génotypage CYP 3A5 dans les 4 à 7 jours avant la transplantation rénale.
• Après la greffe
Visite 2 : J3
Visite 3 : J5
Visite 4 : J7
Visite 5 : J14
Visite 6 : J21
Visite 7 : M1 + - 3 jours
Visite 8 : M2 + - 3 jours
Visite 9 : M3 + - 3 jours
Traitement
Après transplantation, les patients seront traités par MMF, corticoïdes et tacrolimus à une posologie adaptée à leur génotype (type CYP3A5*1/*1 et type CYP3A5*1/*3 administrer 0,15mg/kg/j，CYP3A5*3/* 3 type administrer 0,08 mg/kg/j).
Le MMF sera administré en fonction du poids dans les 3 mois suivant la transplantation comme suit :
moins de 50 kilogrammes (kg) 0,25 g offert (0,5 g avant la journée)
50~70kg 0.50g offre (1.0g avant jour)
70~90kg 0.75g bid (1.5g pre day)
Dépasser 90 kg 1,0 g offert (2,0 g avant la journée)
Corticothérapie en quantité décroissante comme suit :
J0 - J15 : 20 mg
J16 - J30 : 15mg
J30 - J45 : 10mg
D46 - M3 5 mg
La détermination de la concentration sanguine de tacrolimus sera effectuée les jours 3, 5, 7, 14, 18, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 90. Les doses journalières de tacrolimus pourront être modifiées si nécessaire pour atteindre les concentrations sanguines souhaitées. La durée totale de l'étude pour un patient est de 3 mois après la transplantation.
Si la présente étude est en mesure de confirmer un avantage pour un algorithme axé sur le génotype, en termes d'efficacité améliorée, d'efficacité thérapeutique, en particulier de sécurité, une approche pharmacogénétique du dosage peut être recommandée comme initiative d'amélioration de la qualité à l'échelle de base qui devrait améliorer les résultats pour les patients , réduire l'utilisation des ressources (coûts pour obtenir une immunosuppression sûre et thérapeutique) et réduire les événements cliniques indésirables.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Beijing
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BeiJing, Beijing, Chine, 100020
- Chaoyang Hospital, affiliated Hospital of Capital Medical University
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BeiJing, Beijing, Chine, 100088
- The Second Artillery Gernal Hospital
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Beijing, Beijing, Chine, 100036
- General Hospital of Air Force of Chinese PLA
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Henan
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Zhengzhou, Henan, Chine, 450052
- The first affiliated hospital of Zhengzhou university
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, Chine, 200003
- Changzheng Hospital, the Second Affiliated Hospital of the Second Military Medical University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients insuffisants rénaux, devant recevoir une transplantation rénale, hommes ou femmes, âgés de 18 à 65 ans ;
- Patients recevant une première greffe rénale isolée avec administration de FK506 ;
- Patient disposé à donner son consentement éclairé avant la procédure de prélèvement d'échantillons.
Critère d'exclusion:
- Patients ayant reçu une autre étude pharmaceutique clinique moins de 3 mois avant l'entrée dans cette étude, et qui ont déjà terminé ou abandonné cette étude.
- Patients présentant des contre-indications au FK506 en traitement immunosuppresseur : être en cours de grossesse et être allergique ou intolérant au FK506 ou à d'autres macrolides.
- Patients souffrant de maladies graves du système cardiovasculaire (hypertension essentielle), du foie (anamnèse de l'hépatite de type B, de l'hépatite de type C), du système hématopoïétique, du système nerveux et des psychotiques.
- Les patients ont interféré avec leurs concentrations sanguines de FK506 en administrant des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P4503A4 et P4503A5, tels que la lidocaïne, le midazolam, la nicardipine, la niludipine, la cortisone, l'itraconazole, le fluconazole, le kétoconazole, le miconazole, le clotrimazole, la bromocriptine, etc.
- Patients souffrant d'anémie (hémoglobine inférieure à 7g/dl).
- Patients diagnostiqués DM.
- Les patients ont interféré avec leur capacité à absorber le FK506 par anorexie mentale, syndrome de malabsorption ou résection gastro-intestinale selon le point de vue des investigateurs.
- Patients qui ne comprennent pas les connaissances médicinales du tacrolimus et les risques de l'étude selon le point de vue des investigateurs.
- Patients de constitution allergique ou ayant des antécédents d'allergie grave.
- Patients avec une mauvaise observance selon le point de vue des investigateurs.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: J
Le génotypage du gène CYP3A5 sera réalisé dans les 4 à 7 jours précédant la transplantation rénale. Après la transplantation, les patients seront traités par MMF, corticoïdes et tacrolimus à une posologie adaptée à leur génotype (CYP3A5*1/*3 et *1/ *1 , expresseurs ; CYP3A5*3/*3 non expresseurs）. L'objectif est de déterminer la gamme posologique initiale du tacrolimus chez les patients chinois transplantés rénaux par génotypage du cytochrome P450 3A5 |
Le génotypage du gène CYP3A5 sera réalisé dans les 4 à 7 jours précédant la transplantation rénale.
Après transplantation, les patients seront traités par MMF, corticoïdes et tacrolimus à une posologie adaptée à leur génotype (type CYP3A5*1/*1 et type CYP3A5*1/*3 administrer 0,15mg/kg/j，CYP3A5*3/* 3 type administrer 0,08 mg/kg/j).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le temps nécessaire pour obtenir la première concentration cible de FK506 (8-13ng/ml)
Délai: 1sem
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L'intervalle de temps (médian) après la transplantation pour atteindre la première plage cible de concentration sanguine de tacrolimus (7~13ng/ml) par génotype était de 7 jours (3 à 28) pour les patients CYP3A5*1/*3&*1/*1 (N=59 ) et 3 jours (3 à 14) pour les patients CYP3A5 *3/*3 (N=86)
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1sem
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La proportion de patients atteignant la concentration thérapeutique aux jours 3 et 7 sans ajustement du schéma posologique
Délai: 1 semaine
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Par rapport aux patients avec cyp3A5*1/*3 (expression，n=59)，les patients avec le CYP3A5*3/*3 (nonexpression, n=86) ont eu une diminution du temps jusqu'à la première concentration sanguine de tacrolimus dans la plage thérapeutique， mais avait une proportion accrue de patients atteignant la plage thérapeutique du jour 3 au jour 7 après la transplantation (91,8 % contre 64,4 %), P
= 0,021).
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1 semaine
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le nombre total de détermination de la concentration thérapeutique du FK506 (pour des raisons de sécurité, d'efficacité ou d'insuffisance de dose)
Délai: 3 mois
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La concentration sanguine de tacrolimus a été mesurée 1566 fois
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3 mois
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Après la transplantation, la dose quotidienne moyenne de tacrolimus, la survenue d'un rejet aigu, les événements de greffe rénale retardés
Délai: 3 mois
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Il y a eu un rejet aigu et treize événements de fonction d'allogreffe rénale retardés impliquant 14 patients. /ml (intervalle, 3,2 à 6,2ng/ml), et ce patient était hétérozygote pour le CYP3A5*1/*3. Treize retards de la fonction d'allogreffe rénale sont survenus au cours des 3 premiers mois, y compris chez 5 patients de génotype CYP3A5*1/*3 et chez 8 patients de génotype CYP3A5*3/*3. |
3 mois
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Survie des greffons à M3
Délai: 3 mois
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En trois mois, 145 cas, 144 patients ont survécu
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3 mois
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Durée des hospitalisations durant les 3 premiers mois
Délai: 3 mois
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La durée moyenne d'hospitalisation pour les patients CYP3A5 *3/*3 et CYP3A5 *1/*3& *1/*1 était de 38 jours et 35 jours, respectivement (P>0,05) et il n'y avait pas de différence statistiquement significative.
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3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: LIHong LIU, MD Ph.D, The Second Artillery Genaral Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 20071016
- 20090403
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