基于生物标志物的 VAP 排除以改进抗生素管理 (VAPRapid-2)

与任何其他院内感染相比，VAP 的死亡率更高。 一些非感染性病症与 VAP 相似，并且通常在不到 40% 的疑似病例中确诊严重感染。 在临床怀疑 VAP 时，没有任何测试能可靠地排除 VAP，微生物学结果通常会在 3 天后返回。 因此，虽然常规使用经验性广谱抗生素，但大多数疑似 VAP 的患者并没有肺炎。

使用细胞计数珠阵列 (CBA) 技术，我们已经证明支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中的 IL-1b 可用于在单中心推导研究和多中心验证研究中排除 VAP。 IL-1b 和 IL-8 的组合可以排除 VAP，敏感性为 100%，特异性为 44.3%，阴性预测值为 1。

这项随机对照试验将确定基于生物标志物的抗生素推荐（相对于常规使用抗生素）是否会改善疑似 VAP 患者的抗生素管理。

这项研究检验了这样一个假设，即“生物标志物指导的抗生素推荐”将改善疑似 VAP 患者的抗生素管理，同时保持相同的患者结果。

当对 210 名患者进行 BAL 时，RCT 的招募将结束。 出于监管目的，该研究将继续进行，直到收集到第 210 名患者的随访数据。

将针对支气管镜检查和 BAL 采取安全措施，包括手术前后的 SaO2、心率、BP、PaO2:FiO2。 也将记录被认为与抗生素相关的不良事件。 SAE，如下所述，将被记录下来。

炎症标志物将在 BALF 中测量，包括但不限于 IL-1b 和 IL-8。

医疗保健资源的使用将根据重症监护住院时间（3 级和 2 级护理）和住院时间进行估算。 数据将从随机化开始收集，直至出院或死亡（以先发生者为准），最长持续 56 天。

样本大小基于 AFD 频率分布的变化，在 BAL 后 7 天内，更多 AFD 患者的频率分布发生变化。 使用研究方案中概述的模型作为不同效应量的范例，我们判断 0.7 及以上的效应量将代表生物标志物指导护理下的重要临床差异。 从这次探索中，我们的功效计算被判断为平衡可检测的效果大小与可行的招募，在此基础上检测效果大小为 0.0797，每个研究组需要 90 名患者。 考虑到 15% 的退出（在运行生物标志物分析等问题的情况下从不可评估的数据中退出），需要 210 名患者的总样本量。

将收集有关实施试验过程的数据。 如果患者的生物标志物结果排除了 VAP 但 ICU 顾问未遵循建议，则 ICU 顾问将被要求填写一份问卷，以提供有关为何未遵循建议的信息。

随机化将由接受过生物标志物试剂盒使用培训的指定研究人员进行。 随机化将使用 NCTU 托管的基于网络的随机化服务进行。 患者将以 1:1 的比例随机分配到“生物标志物指导的抗生素推荐”或“常规使用抗生素”，并按地点分层。 将使用可变长度的排列块，不会向调查人员透露。 在入组时，研究团队将通知研究人员将进行 BAL，从而允许研究人员对患者进行随机分组。 每位患者都将被分配一个唯一的识别号，技术人员会将其输入随机化系统。 然后根据随机化时间表将患者分配到任一研究组。 在线随机化服务将指示研究人员要么“分析到达时的样本”（即“生物标志物指导的抗生素推荐”组），要么“不要在到达时分析样本”（即。 '常规使用抗生素'组）。 随机化服务将自动通过电子邮件向 NCTU 确认随机化细节，研究人员还将使用唯一标识符将 BALF 生物标志物结果发送给 NCTU。

由于所有招募的患者都将接受相同的研究程序，因此临床团队最初对研究组不知情。 研究人员执行随机化并处理或不处理样本。 在 CBA 处理样品所需的 6 小时内，临床团队将对研究组不知情。 在此期间之后，临床团队将由研究人员揭盲，研究人员将生物标志物结果或生物标志物测试尚未进行通知临床团队。

将进行试验内成本分析，以评估基于生物标志物的 VAP 管理指导对医院资源使用的影响，从随机化到出院或死亡（以先发生者为准），最长 56 天。 患者层面的医院资源使用将根据 ICU 停留时间和住院时间进行估算。 将估计干预组和标准护理组的平均医院资源使用和相关成本，并进行比较。 将进行多元回归分析以检查可能与成本相关的患者因素。 将使用敏感性分析评估结果的稳健性。

NCTU 收到的数据将按照 CTU SOP 进行处理，包括将数据输入安全的中央数据库。 维护数据库的责任将由研究经理承担。

该试验将通过纽卡斯尔临床试验部门 (NCTU) 进行管理。 首席研究员将负责现场的日常研究。

NCTU 将提供日常支持，提供试用培训和例行监督访问。

将通过遵守 NCTU SOP、研究协议、GCP 原则、研究治理和临床试验法规来维持质量控制。 将召集一个独立的数据监测和伦理委员会 (DMEC) 进行独立审查。 该委员会的目的是监测疗效和安全性终点。 只有 DMEC 才能访问非盲研究数据。 委员会将在研究开始、中期和结束时至少召开 3 次会议。 在第一次会议上，DMEC 将讨论并建议纳入中期分析和可能采用正式的有效性或安全性停止规则。

将成立试验指导委员会 (TSC) 以全面监督试验。 该委员会将在基线和招聘期间定期举行会议。

研究实施和收集的数据的监测将通过中央审查和现场监测访问相结合的方式进行，以确保研究按照 GCP 进行。 研究地点监测将由 NCTU 进行。 主要关注领域将包括知情同意书、严重不良事件和研究文件中的重要文件。

将及时报告所有监测结果，并由适当的人员跟进。

该研究可能会受到纽卡斯尔泰恩医院 NHS 信托基金会作为发起人的职权范围内的检查和审计，以及其他监管机构，以确保遵守 GCP。 研究者/机构将允许与试验相关的监测、审计、REC 审查和监管检查，提供对源数据/文件的直接访问。