Wykluczenie VAP na podstawie biomarkerów w celu lepszego zarządzania antybiotykami (VAPRapid-2)

VAP wiąże się z wyższą śmiertelnością niż jakakolwiek inna infekcja szpitalna. Kilka stanów niezakaźnych naśladuje VAP, a istotną infekcję zwykle potwierdza się w mniej niż 40% podejrzanych przypadków. Żadne testy nie wykluczają niezawodnie VAP w punkcie podejrzenia klinicznego, a wyniki mikrobiologiczne zazwyczaj pojawiają się 3 dni później. W konsekwencji, podczas gdy antybiotyki empiryczne o szerokim spektrum działania są rutynowo podawane, większość pacjentów z podejrzeniem VAP nie ma zapalenia płuc.

Korzystając z technologii cytometrycznej macierzy kulek (CBA), wykazaliśmy, że IL-1b w płynie z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BALF) można wykorzystać do wykluczenia VAP zarówno w jednoośrodkowym badaniu pochodnym, jak i wieloośrodkowym badaniu walidacyjnym. Połączenie IL-1b i IL-8 może wykluczyć VAP z czułością 100%, swoistością 44,3% i ujemną wartością predykcyjną równą 1.

Ta randomizowana, kontrolowana próba ma na celu ustalenie, czy zalecenia dotyczące antybiotyków oparte na biomarkerach (w porównaniu z rutynowym stosowaniem antybiotyków) poprawią zarządzanie antybiotykami u pacjentów z podejrzeniem VAP.

Niniejsze badanie testuje hipotezę, że „zalecenia dotyczące antybiotyków oparte na biomarkerach” poprawią zarządzanie antybiotykami u pacjentów z podejrzeniem VAP przy jednoczesnym utrzymaniu równoważnych wyników leczenia pacjentów.

Rekrutacja do RCT zakończy się po wykonaniu BAL u 210 pacjentów. Ze względów regulacyjnych badanie będzie kontynuowane do czasu zebrania danych kontrolnych dla 210. pacjenta.

Środki bezpieczeństwa zostaną podjęte w odniesieniu do bronchoskopii i BAL i będą obejmować SaO2, tętno, BP, PaO2:FiO2 przed i po zabiegu. Rejestrowane będą również zdarzenia niepożądane uważane za związane z antybiotykami. SAE, jak opisano poniżej, zostanie zarejestrowane.

Markery stanu zapalnego będą mierzone w BALF i będą obejmować między innymi IL-1b i IL-8.

Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej zostanie oszacowane na podstawie długości pobytu w szpitalu w stanie krytycznym (opieka na poziomie 3 i 2) oraz na podstawie długości pobytu w szpitalu. Dane będą gromadzone od randomizacji do wypisu ze szpitala lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przez maksymalnie 56 dni.

Wielkość próby opiera się na zmianach w rozkładzie częstości AFD w kierunku większej liczby pacjentów z większą liczbą AFD w ciągu 7 dni po BAL. Używając modeli przedstawionych w protokole badania jako przykładów różnych rozmiarów efektu, ocenilibyśmy, że rozmiary efektu 0,7 i wyższe stanowiłyby istotną różnicę kliniczną w ramach opieki opartej na biomarkerach. Na podstawie tej eksploracji oceniono, że nasze obliczenia mocy równoważą wykrywalną wielkość efektu z możliwą rekrutacją, na podstawie której do wykrycia wielkości efektu 0,0797 potrzeba 90 pacjentów na ramię badania. Biorąc pod uwagę 15% odrzucenie (z danych niepodlegających ocenie w przypadku problemów z przeprowadzeniem testów biomarkerów itp.), wymagana jest łączna wielkość próby 210 pacjentów.

Dane będą zbierane na temat procesu realizacji badania. W sytuacji, gdy pacjent ma wynik biomarkera wykluczający VAP, ale konsultant OIT nie stosuje się do zaleceń, konsultant OIT zostanie poproszony o wypełnienie kwestionariusza w celu uzyskania informacji, dlaczego zalecenie nie zostało wykonane.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przez wyznaczonego badacza przeszkolonego w korzystaniu z zestawu biomarkerów. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu internetowej usługi randomizacji hostowanej przez NCTU. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy „zalecenia dotyczące antybiotyków na podstawie biomarkerów” lub „rutynowego stosowania antybiotyków” w stosunku 1:1 z podziałem na miejsca. Wykorzystane zostaną permutowane bloki o różnej długości, które nie zostaną ujawnione badaczom. Podczas rejestracji zespół badawczy poinformuje badacza, że ​​należy wykonać BAL, co pozwoli badaczowi na randomizację pacjenta. Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony unikalny numer identyfikacyjny, który technik wprowadzi do systemu randomizacji. Następnie pacjent zostanie przydzielony do jednej z grup badania zgodnie z harmonogramem randomizacji. Internetowa usługa randomizacji poinstruuje badacza, aby albo „ANALIZOWAŁ PRÓBKĘ PO PRZYJAZDZIE” (tj. grupa „zalecenia dotyczące antybiotyków na podstawie biomarkerów”), albo „NIE ANALIZOWAŁ PRÓBKI PO PRZYJEŹDZIE” (tj. grupa „Rutynowe stosowanie antybiotyków”). Usługa randomizacji automatycznie potwierdzi szczegóły randomizacji do NCTU pocztą elektroniczną, a badacz prześle również wynik biomarkera BALF do NCTU przy użyciu unikalnego identyfikatora.

Ponieważ wszyscy zrekrutowani pacjenci zostaną poddani tym samym procedurom badawczym, zespół kliniczny będzie początkowo ślepy na grupę badaną. Badacz przeprowadza randomizację i albo przetwarza próbkę, albo nie. Przez 6 godzin potrzebnych na przetworzenie próbki przez CBA, zespół kliniczny nie będzie wiedział o ramieniu badania. Po tym okresie zespół kliniczny zostanie odślepiony przez badacza, który poinformuje zespół kliniczny o wyniku biomarkera lub o niewykonaniu testu biomarkera.

Zostanie przeprowadzona analiza kosztów w ramach badania, aby ocenić wpływ wytycznych postępowania VAP opartych na biomarkerach na wykorzystanie zasobów szpitalnych od momentu randomizacji do wypisu ze szpitala lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przez maksymalnie 56 dni. Wykorzystanie zasobów szpitalnych na poziomie pacjenta zostanie oszacowane na podstawie długości pobytu na OIOM-ie i długości pobytu w szpitalu. Średnie wykorzystanie zasobów szpitalnych i powiązane koszty zostaną oszacowane dla grup interwencji i standardowej opieki i porównane. Przeprowadzona zostanie analiza regresji wielokrotnej w celu zbadania czynników pacjenta, które potencjalnie wiążą się z kosztami. Wiarygodność wyników zostanie oceniona za pomocą analiz wrażliwości.

Dane otrzymane w NCTU będą przetwarzane zgodnie z SOP CTU, w tym wprowadzane do bezpiecznej centralnej bazy danych. Odpowiedzialność za utrzymanie bazy danych będzie spoczywać na kierowniku badania.

Badanie będzie zarządzane przez Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Główni badacze będą odpowiedzialni za codzienne prowadzenie badań na miejscu.

NCTU zapewni codzienne wsparcie, szkolenie próbne i rutynowe wizyty kontrolne.

Kontrola jakości będzie utrzymywana poprzez przestrzeganie SOP NCTU, protokołu badania, zasad GCP, zarządzania badaniami i przepisów dotyczących badań klinicznych. Zostanie zwołana niezależna komisja ds. monitorowania danych i etyki (DMEC) w celu przeprowadzenia niezależnej oceny. Celem tego komitetu będzie monitorowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. Tylko DMEC będzie miał dostęp do danych z badań niezaślepionych. Komisja będzie spotykać się co najmniej 3 razy, na początku, w trakcie i na zakończenie badania. Na pierwszym spotkaniu DMEC omówi i doradzi włączenie analizy tymczasowej i ewentualnego przyjęcia formalnej zasady zatrzymania ze względu na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Powołany zostanie Komitet Sterujący Badaniem (TSC) w celu zapewnienia ogólnego nadzoru nad badaniem. Komitet będzie spotykał się na początku iw regularnych odstępach czasu podczas rekrutacji.

Monitorowanie przebiegu badania i zebranych danych będzie odbywać się poprzez połączenie centralnej oceny i wizyt monitorujących w ośrodku, aby upewnić się, że badanie jest prowadzone zgodnie z GCP. Monitorowanie miejsca badania zostanie przeprowadzone przez NCTU. Główne obszary zainteresowania będą obejmowały zgodę, poważne zdarzenia niepożądane i niezbędne dokumenty w aktach badania.

Wszystkie wyniki monitoringu będą zgłaszane i terminowo monitorowane przez odpowiednie osoby.

Badanie może podlegać inspekcjom i audytom ze strony Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust w ramach ich kompetencji jako sponsora oraz innych organów regulacyjnych w celu zapewnienia zgodności z GCP. Badacze/instytucje zezwolą na monitorowanie związane z badaniem, audyty, przegląd REC i inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych/dokumentów źródłowych.