Exclusion de PAV basée sur des biomarqueurs pour une meilleure gestion des antibiotiques (VAPRapid-2)

La PAV est associée à une mortalité plus élevée que toute autre infection nosocomiale. Plusieurs affections non infectieuses imitent la PAV et une infection significative est généralement confirmée dans moins de 40 % des cas suspects. Aucun test n'exclut de manière fiable la PAV au moment de la suspicion clinique, et les résultats microbiologiques reviennent généralement 3 jours plus tard. Par conséquent, alors que des antibiotiques empiriques à large spectre sont systématiquement administrés, la plupart des patients suspectés de PAV n'ont pas de pneumonie.

En utilisant la technologie cytometric bead array (CBA), nous avons démontré que l'IL-1b dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) peut être utilisé pour exclure la VAP à la fois dans une étude de dérivation monocentrique et dans une étude de validation multicentrique. Une combinaison d'IL-1b et d'IL-8 peut exclure la VAP avec une sensibilité de 100 %, une spécificité de 44,3 % et une valeur prédictive négative de 1.

Cet essai contrôlé randomisé déterminera si une recommandation d'antibiotiques basée sur des biomarqueurs (par rapport à l'utilisation systématique d'antibiotiques) améliorera la gestion des antibiotiques en cas de PAV suspectée.

Cette étude teste l'hypothèse selon laquelle une « recommandation d'antibiotiques guidée par des biomarqueurs » améliorera la gestion des antibiotiques chez les patients suspects de PAV tout en maintenant des résultats équivalents pour les patients.

Le recrutement pour l'ECR prendra fin lorsque le BAL aura été réalisé sur 210 patients. À des fins réglementaires, l'étude se poursuivra jusqu'à ce que les données de suivi soient recueillies pour le 210e patient.

Des mesures de sécurité seront prises en relation avec la bronchoscopie et le BAL et incluront SaO2, fréquence cardiaque, TA, PaO2:FiO2 avant et après la procédure. Les événements indésirables considérés comme liés aux antibiotiques seront également enregistrés. SAE, tel que décrit ci-dessous, sera enregistré.

Les marqueurs de l'inflammation seront mesurés dans le BALF et comprendront, mais sans s'y limiter, l'IL-1b et l'IL-8.

L'utilisation des ressources de soins de santé sera estimée à partir de la durée du séjour en soins intensifs (soins de niveau 3 et de niveau 2) et de la durée du séjour à l'hôpital. Les données seront collectées depuis la randomisation jusqu'à la sortie de l'hôpital ou le décès, selon la première éventualité, pendant un maximum de 56 jours.

La taille de l'échantillon est basée sur les changements dans la distribution de fréquence de l'AFD vers plus de patients ayant plus d'AFD dans les 7 jours suivant le BAL. En utilisant les modèles décrits dans le protocole d'étude comme exemples de différentes tailles d'effet, nous jugerions que des tailles d'effet de 0,7 et plus représenteraient une différence clinique importante dans le cadre de soins guidés par des biomarqueurs. À partir de cette exploration, notre calcul de puissance a été jugé pour équilibrer la taille d'effet détectable par rapport au recrutement réalisable, sur la base de laquelle pour détecter une taille d'effet de 0,0797, 90 patients sont nécessaires par bras d'étude. En tenant compte d'un abandon de 15 % (à partir de données non évaluables en cas de problèmes lors de l'exécution de tests de biomarqueurs, etc.), une taille d'échantillon totale de 210 patients est requise.

Des données seront recueillies sur le processus de mise en œuvre de l'essai. Dans le cas où le patient a un résultat de biomarqueur qui exclut la VAP mais que le consultant en soins intensifs ne suit pas la recommandation, le consultant en soins intensifs sera invité à remplir un questionnaire pour donner des informations sur les raisons pour lesquelles la recommandation n'a pas été suivie.

La randomisation sera effectuée par un chercheur désigné formé à l'utilisation du kit de biomarqueurs. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un service de randomisation basé sur le Web hébergé par NCTU. Les patients seront randomisés en « recommandation d'antibiotiques guidée par des biomarqueurs » ou « utilisation systématique d'antibiotiques » dans un rapport 1: 1 avec stratification par site. Des blocs permutés de longueur variable seront utilisés et ne seront pas divulgués aux enquêteurs. Lors de l'inscription, l'équipe de recherche informera le chercheur qu'un BAL doit être effectué, permettant au chercheur de randomiser le patient. Chaque patient se verra attribuer un numéro d'identification unique que le technicien saisira dans le système de randomisation. Le patient sera ensuite affecté à l'un ou l'autre bras de l'étude conformément au calendrier de randomisation. Le service de randomisation en ligne demandera au chercheur soit « ANALYSER L'ÉCHANTILLON À L'ARRIVÉE » (c. groupe "Utilisation courante d'antibiotiques"). Le service de randomisation confirmera automatiquement les détails de la randomisation au NCTU par e-mail et le chercheur enverra également le résultat du biomarqueur BALF au NCTU en utilisant l'identifiant unique.

Étant donné que tous les patients recrutés subiront les mêmes procédures d'étude, l'équipe clinique sera initialement aveugle au bras de l'étude. Le chercheur effectue la randomisation et traite ou non l'échantillon. Pendant les 6 heures qu'il faut pour traiter l'échantillon par CBA, l'équipe clinique sera aveugle au bras d'étude. Après cette période, l'équipe clinique sera levée de l'aveugle par le chercheur qui informera l'équipe clinique du résultat du biomarqueur ou que le test du biomarqueur n'a pas été effectué.

Une analyse des coûts intra-essai sera entreprise pour évaluer l'impact de l'orientation basée sur les biomarqueurs de la gestion de la PAV sur l'utilisation des ressources hospitalières depuis le point de randomisation jusqu'à la sortie de l'hôpital ou le décès, selon la première éventualité, pendant un maximum de 56 jours. L'utilisation des ressources hospitalières au niveau des patients sera estimée à partir de la durée du séjour en USI et de la durée du séjour à l'hôpital. L'utilisation moyenne des ressources hospitalières et les coûts associés seront estimés pour les groupes d'intervention et de soins standard et comparés. Des analyses de régression multiple seront effectuées pour examiner les facteurs liés aux patients qui sont potentiellement associés aux coûts. La robustesse des résultats sera évaluée à l'aide d'analyses de sensibilité.

Les données reçues au NCTU seront traitées conformément aux SOP de la CTU, y compris la saisie des données dans une base de données centrale sécurisée. La responsabilité de la maintenance de la base de données incombera au responsable de l'étude.

L'essai sera géré par la Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Les chercheurs principaux seront responsables de la conduite quotidienne de l'étude sur le site.

NCTU fournira un soutien au jour le jour, fournira une formation d'essai et des visites de surveillance de routine.

Le contrôle de la qualité sera maintenu grâce au respect des SOP du NCTU, du protocole d'étude, des principes de GCP, de la gouvernance de la recherche et des réglementations des essais cliniques. Un comité indépendant de surveillance et d'éthique des données (DMEC) sera convoqué pour entreprendre un examen indépendant. L'objectif de ce comité sera de surveiller les paramètres d'efficacité et d'innocuité. Seul le DMEC aura accès aux données de l'étude sans insu. Le comité se réunira au moins 3 fois, au début, au milieu et à la fin de l'étude. Lors de la première réunion, le DMEC discutera et conseillera sur l'inclusion d'une analyse intermédiaire et l'adoption éventuelle d'une règle d'arrêt formelle pour l'efficacité ou la sécurité.

Un comité de pilotage de l'essai (TSC) sera mis en place pour assurer la supervision globale de l'essai. Le comité se réunira au départ et à intervalles réguliers pendant le recrutement.

La surveillance de la conduite de l'étude et des données recueillies sera effectuée par une combinaison de visites d'examen central et de surveillance du site pour s'assurer que l'étude est menée conformément aux BPC. La surveillance du site d'étude sera entreprise par NCTU. Les principaux domaines d'intérêt comprendront le consentement, les événements indésirables graves et les documents essentiels dans les dossiers d'étude.

Tous les résultats de la surveillance seront signalés et suivis avec les personnes appropriées en temps opportun.

L'étude peut faire l'objet d'inspections et d'audits par le Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust dans le cadre de leur mandat en tant que sponsor, et d'autres organismes de réglementation pour garantir le respect des BPC. Le ou les enquêteurs/institutions autoriseront la surveillance, les audits, l'examen du CER et les inspections réglementaires liés à l'essai, offrant un accès direct aux données/documents sources.