Biomarkør-baseret udelukkelse af VAP for forbedret antibiotikastyring (VAPRapid-2)

VAP er forbundet med højere dødelighed end nogen anden nosokomiel infektion. Adskillige ikke-infektiøse tilstande efterligner VAP, og signifikant infektion bekræftes normalt i mindre end 40 % af de mistænkte tilfælde. Ingen test udelukker pålideligt VAP på tidspunktet for klinisk mistanke, og mikrobiologiske resultater vender typisk tilbage 3 dage senere. Som følge heraf, mens empiriske bredspektrede antibiotika administreres rutinemæssigt, har de fleste patienter med mistanke om VAP ikke lungebetændelse.

Ved hjælp af cytometrisk bead array (CBA) teknologi har vi vist, at IL-1b i bronchoalveolar lavage fluid (BALF) kan bruges til at udelukke VAP i både et enkelt center afledningsstudie og et multicenter valideringsstudie. En kombination af IL-1b og IL-8 kan udelukke VAP med en sensitivitet på 100 %, en specificitet på 44,3 % og en negativ prædiktiv værdi på 1.

Dette randomiserede kontrollerede forsøg vil afgøre, om en biomarkør-baseret anbefaling om antibiotika (versus rutinemæssig brug af antibiotika) vil forbedre antibiotikaforvaltningen ved mistænkt VAP.

Denne undersøgelse tester hypotesen om, at en 'biomarkør-guidet anbefaling om antibiotika' vil forbedre antibiotikaforvaltningen hos patienter med mistanke om VAP og samtidig opretholde tilsvarende patientresultater.

Rekruttering til RCT ophører, når BAL er udført på 210 patienter. Af regulatoriske formål vil undersøgelsen fortsætte, indtil opfølgningsdata er indsamlet for den 210. patient.

Sikkerhedsforanstaltninger vil blive truffet i forhold til bronkoskopi og BAL og vil omfatte SaO2, hjertefrekvens, BP, PaO2:FiO2 før og efter proceduren. Bivirkninger, der anses for at være relateret til antibiotika, vil også blive registreret. SAE, som beskrevet nedenfor, vil blive registreret.

Markører for inflammation vil blive målt i BALF og vil omfatte, men ikke være begrænset til, IL-1b og IL-8.

Sundhedsressourceanvendelsen vil blive estimeret ud fra den kritiske plejelængde på opholdet (niveau 3 og niveau 2 pleje) og ud fra hospitalets liggetid. Data vil blive indsamlet fra randomisering indtil hospitalsudskrivning eller død, alt efter hvad der indtræffer først, i maksimalt 56 dage.

Prøvestørrelsen er baseret på ændringer i frekvensfordelingen af ​​AFD mod flere patienter med mere AFD i de 7 dage efter BAL. Ved at bruge modeller skitseret i undersøgelsesprotokollen som eksempler på forskellige effektstørrelser ville vi vurdere, at effektstørrelser på 0,7 og derover ville repræsentere en vigtig klinisk forskel under biomarkørstyret pleje. Ud fra denne udforskning blev vores effektberegning vurderet til at balancere detekterbar effektstørrelse mod mulig rekruttering, på hvilket grundlag for at detektere en effektstørrelse på 0,0797 kræves 90 patienter pr. undersøgelsesarm. For at tillade et frafald på 15 % (fra ikke-evaluerbare data i tilfælde af problemer med at køre biomarkøranalyser osv.), kræves en samlet prøvestørrelse på 210 patienter.

Der vil blive indsamlet data om processen med at implementere forsøget. I den situation, hvor patienten har et biomarkørresultat, der udelukker VAP, men ICU-konsulenten ikke følger anbefalingen, vil ICU-konsulenten blive bedt om at udfylde et spørgeskema for at give oplysninger om, hvorfor anbefalingen ikke blev fulgt.

Randomisering vil blive udført af en udpeget forsker, der er uddannet i brugen af ​​biomarkørkittet. Randomiseringen vil blive udført ved hjælp af en webbaseret randomiseringstjeneste hostet af NCTU. Patienter vil blive randomiseret til 'biomarkør-guidet anbefaling for antibiotika' eller 'rutinemæssig brug af antibiotika' i et 1:1-forhold med stratificering efter sted. Permuterede blokke af variabel længde vil blive brugt og ikke videregivet til efterforskerne. Ved tilmelding vil forskerholdet informere forskeren om, at der skal udføres en BAL, så forskeren kan randomisere patienten. Hver patient får tildelt et unikt identifikationsnummer, som teknikeren indtaster i randomiseringssystemet. Patienten vil derefter blive allokeret til begge undersøgelsesarme i overensstemmelse med randomiseringsskemaet. Online randomiseringstjenesten vil instruere forskeren i enten at 'ANALYSE PRØVEN VED ANKOMST' (dvs. gruppen 'biomarkør-guidet anbefaling om antibiotika') eller 'MÅ IKKE ANALYSE PRØVEN VED ANKOMST' (dvs. Gruppen 'Rutinemæssig brug af antibiotika'). Randomiseringstjenesten vil automatisk bekræfte randomiseringsdetaljer til NCTU via e-mail, og forskeren vil også sende BALF-biomarkørresultatet til NCTU ved hjælp af den unikke identifikator.

Da alle rekrutterede patienter vil gennemgå de samme undersøgelsesprocedurer, vil det kliniske team initialt være blindt for undersøgelsesarmen. Forskeren udfører randomiseringen og enten behandler stikprøven eller ikke. I de 6 timer, det tager at behandle prøven ved CBA, vil det kliniske team blive blindet for undersøgelsesarmen. Efter denne periode vil det kliniske team blive afblindet af forskeren, som vil informere det kliniske team om biomarkørresultatet, eller at biomarkørtesten ikke er blevet udført.

En omkostningsanalyse inden for forsøget vil blive udført for at vurdere virkningen af ​​biomarkør-baseret vejledning af VAP-styring på hospitalets ressourceforbrug fra randomiseringspunktet indtil hospitalsudskrivning eller død, alt efter hvad der indtræffer først, i maksimalt 56 dage. Hospitalsressourceforbrug på patientniveau vil blive estimeret ud fra længden af ​​ICU-opholdet og længden af ​​hospitalsopholdet. Gennemsnitlig hospitalsressourceforbrug og tilhørende omkostninger vil blive estimeret for interventions- og standardplejegrupperne og sammenlignet. Der vil blive udført flere regressionsanalyser for at undersøge patientfaktorer, som potentielt er forbundet med omkostninger. Resultaternes robusthed vil blive evalueret ved hjælp af følsomhedsanalyser.

Data modtaget på NCTU vil blive behandlet i henhold til CTU SOP'erne, herunder indtastning af data i en sikker central database. Ansvaret for vedligeholdelse af databasen påhviler studielederen.

Forsøget vil blive styret gennem Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Principal Investigators vil være ansvarlige for den daglige undersøgelsesudførelse på stedet.

NCTU vil yde daglig support, give prøvetræning og rutinemæssige overvågningsbesøg.

Kvalitetskontrol vil blive opretholdt gennem overholdelse af NCTU SOP'er, undersøgelsesprotokol, principperne for GCP, forskningsstyring og regler for kliniske forsøg. En uafhængig dataovervågnings- og etikkomité (DMEC) vil blive indkaldt til at foretage uafhængig gennemgang. Formålet med denne komité vil være at overvåge effekt- og sikkerhedsendepunkter. Kun DMEC vil have adgang til ublindede undersøgelsesdata. Udvalget mødes mindst 3 gange, ved studiets start, midte og afslutning. På det første møde vil DMEC diskutere og rådgive om inddragelse af en foreløbig analyse og mulig vedtagelse af en formel stopregel for effektivitet eller sikkerhed.

En Trial Steering Committee (TSC) vil blive etableret til at varetage det overordnede tilsyn med forsøget. Udvalget mødes ved baseline og med jævne mellemrum under rekruttering.

Overvågning af undersøgelsesadfærd og indsamlede data vil blive udført ved en kombination af central gennemgang og besøg på stedet for at sikre, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med GCP. Overvågning af undersøgelsesstedet vil blive udført af NCTU. De vigtigste fokusområder vil omfatte samtykke, alvorlige uønskede hændelser og væsentlige dokumenter i undersøgelsesfiler.

Alle overvågningsresultater vil blive rapporteret og fulgt op med de relevante personer rettidigt.

Undersøgelsen kan være genstand for inspektioner og audit af Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust under deres mandat som sponsor og andre regulerende organer for at sikre overholdelse af GCP. Efterforskeren(e)/institutionerne vil tillade forsøgsrelateret overvågning, audit, REC-gennemgang og reguleringsinspektion(er), hvilket giver direkte adgang til kildedata/dokumenter.