Biomarkørbasert utelukkelse av VAP for forbedret antibiotikaforvaltning (VAPRapid-2)

VAP er assosiert med høyere dødelighet enn noen annen sykehusinfeksjon. Flere ikke-infeksiøse tilstander etterligner VAP og signifikant infeksjon bekreftes vanligvis i mindre enn 40 % av mistenkte tilfeller. Ingen tester utelukker pålitelig VAP ved punktet av klinisk mistanke, og mikrobiologiske resultater kommer vanligvis tilbake 3 dager senere. Følgelig, mens empiriske bredspektrede antibiotika administreres rutinemessig, har de fleste pasienter med mistenkt VAP ikke lungebetennelse.

Ved å bruke cytometrisk bead array (CBA) teknologi, har vi vist at IL-1b i bronkoalveolær lavage fluid (BALF) kan brukes til å ekskludere VAP i både en enkeltsenteravledningsstudie og en multisentervalideringsstudie. En kombinasjon av IL-1b og IL-8 kan ekskludere VAP med en sensitivitet på 100 %, en spesifisitet på 44,3 % og en negativ prediktiv verdi på 1.

Denne randomiserte kontrollerte studien vil avgjøre om en biomarkørbasert anbefaling om antibiotika (versus rutinebruk av antibiotika) vil forbedre antibiotikaforvaltningen ved mistenkt VAP.

Denne studien tester hypotesen om at en "biomarkør-veiledet anbefaling om antibiotika" vil forbedre antibiotikaforvaltningen hos pasienter med mistenkt VAP samtidig som de opprettholder tilsvarende pasientresultater.

Rekruttering til RCT avsluttes når BAL er utført på 210 pasienter. For regulatoriske formål vil studien fortsette til oppfølgingsdata er samlet inn for den 210. pasienten.

Sikkerhetstiltak vil bli gjort i forhold til bronkoskopi og BAL og vil inkludere SaO2, hjertefrekvens, BP, PaO2:FiO2 før og etter prosedyre. Bivirkninger som anses relatert til antibiotika vil også bli registrert. SAE, som beskrevet nedenfor, vil bli registrert.

Markører for betennelse vil bli målt i BALF og vil inkludere, men ikke være begrenset til, IL-1b og IL-8.

Ressursbruken i helsevesenet vil bli estimert ut fra liggetid på kritisk omsorg (nivå 3 og nivå 2 omsorg) og ut fra liggetid på sykehus. Data vil bli samlet inn fra randomisering til sykehusutskrivning eller død, avhengig av hva som inntreffer først, i maksimalt 56 dager.

Utvalgsstørrelsen er basert på endringer i frekvensfordelingen av AFD mot at flere pasienter har mer AFD i løpet av de 7 dagene etter BAL. Ved å bruke modeller skissert i studieprotokollen som eksempler på forskjellige effektstørrelser, vil vi vurdere at effektstørrelser på 0,7 og over vil representere en viktig klinisk forskjell under biomarkørveiledet omsorg. Fra denne utforskningen ble kraftberegningen vår vurdert til å balansere påvisbar effektstørrelse mot mulig rekruttering, på grunnlag av dette for å oppdage en effektstørrelse på 0,0797, kreves 90 pasienter per studiearm. For å tillate et frafall på 15 % (fra ikke-evaluerbare data i tilfelle problemer med å kjøre biomarkøranalyser osv.), kreves en total prøvestørrelse på 210 pasienter.

Data vil bli samlet inn om prosessen med å implementere prøven. I den situasjonen at pasienten har et biomarkørresultat som ekskluderer VAP, men ICU-konsulenten ikke følger anbefalingen, vil ICU-konsulenten bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for å gi informasjon om hvorfor anbefalingen ikke ble fulgt.

Randomisering vil bli utført av en utpekt forsker som er opplært i bruk av biomarkørsettet. Randomiseringen vil bli utført ved hjelp av en nettbasert randomiseringstjeneste som er vert for NCTU. Pasienter vil bli randomisert til 'biomarkørveiledet anbefaling for antibiotika' eller 'rutinemessig bruk av antibiotika' i et 1:1-forhold med stratifisering etter sted. Permuterte blokker av variabel lengde vil bli brukt og ikke avslørt til etterforskerne. Ved påmelding vil forskerteamet informere forskeren om at en BAL skal utføres slik at forskeren kan randomisere pasienten. Hver pasient vil bli tildelt et unikt identifikasjonsnummer som teknikeren vil legge inn i randomiseringssystemet. Pasienten vil deretter bli allokert til hver av studiearmene i henhold til randomiseringsplanen. Den elektroniske randomiseringstjenesten vil instruere forskeren om enten å "ANALYSE PRØVEN VED ANKOMST" (dvs. gruppen "biomarkørveiledet anbefaling om antibiotika") eller "IKKE ANALYSER PRØVEN VED ANKOMST" (dvs. Gruppen 'Rutinemessig bruk av antibiotika'). Randomiseringstjenesten vil automatisk bekrefte randomiseringsdetaljer til NCTU via e-post, og forskeren vil også sende BALF-biomarkørresultatet til NCTU ved å bruke den unike identifikatoren.

Siden alle rekrutterte pasienter vil gjennomgå de samme studieprosedyrene, vil det kliniske teamet i utgangspunktet være blind for studiearmen. Forskeren utfører randomiseringen og enten behandler utvalget eller ikke. I de 6 timene det tar å behandle prøven med CBA, vil det kliniske teamet bli blindet for studiearmen. Etter denne perioden vil det kliniske teamet bli avblindet av forskeren som vil informere det kliniske teamet om biomarkørresultatet eller at biomarkørtesten ikke er utført.

En kostnadsanalyse innen utprøvingen vil bli utført for å vurdere virkningen av biomarkørbasert veiledning av VAP-styring på sykehusressursbruk fra randomiseringspunktet til sykehusutskrivning eller død, avhengig av hva som inntreffer først, i maksimalt 56 dager. Ressursbruk på pasientnivå vil bli estimert ut fra lengden på ICU-oppholdet og lengden på sykehusoppholdet. Gjennomsnittlig sykehusressursbruk og tilhørende kostnader vil bli estimert for intervensjons- og standardbehandlingsgruppene og sammenlignet. Det vil bli utført flere regresjonsanalyser for å undersøke pasientfaktorer som potensielt er forbundet med kostnader. Robuste resultater vil bli evaluert ved hjelp av sensitivitetsanalyser.

Data mottatt ved NCTU vil bli behandlet i henhold til CTU SOP-ene, inkludert å legge inn dataene i en sikker sentral database. Ansvaret for vedlikehold av databasen vil ligge hos studieleder.

Forsøket vil bli administrert gjennom Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Hovedetterforskerne vil være ansvarlige for den daglige studiegjennomføringen på stedet.

NCTU vil gi daglig støtte, gi prøveopplæring og rutinemessige overvåkingsbesøk.

Kvalitetskontroll vil bli opprettholdt gjennom overholdelse av NCTU SOPs, studieprotokoll, prinsippene for GCP, forskningsstyring og forskrifter for kliniske utprøvinger. En uavhengig dataovervåkings- og etikkkomité (DMEC) vil bli sammenkalt for å foreta uavhengig gjennomgang. Formålet med denne komiteen vil være å overvåke effekt- og sikkerhetsendepunkter. Bare DMEC vil ha tilgang til ublindede studiedata. Komiteen vil møte minst 3 ganger, ved studiestart, midten og avslutningen av studiet. På det første møtet vil DMEC diskutere og gi råd om inkludering av en foreløpig analyse og mulig vedtak av en formell stopperegel for effekt eller sikkerhet.

En prøvestyringskomité (TSC) vil bli opprettet for å gi overordnet tilsyn med rettssaken. Komiteen vil møte ved baseline og med jevne mellomrom under rekruttering.

Overvåking av studieoppførsel og innsamlede data vil bli utført ved en kombinasjon av sentral gjennomgang og stedsovervåkingsbesøk for å sikre at studien utføres i samsvar med GCP. Overvåking av studiested vil bli utført av NCTU. Hovedfokusområdene vil omfatte samtykke, alvorlige uønskede hendelser og viktige dokumenter i studiefiler.

Alle overvåkingsfunn vil bli rapportert og fulgt opp med de aktuelle personene i tide.

Studien kan bli gjenstand for inspeksjoner og revisjon av Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust under deres mandat som sponsor, og andre reguleringsorganer for å sikre overholdelse av GCP. Etterforskeren(e)/institusjonene vil tillate prøverelatert overvåking, revisjoner, REC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), og gi direkte tilgang til kildedata/dokumenter.