A VAP biomarker-alapú kizárása a jobb antibiotikum-gazdálkodás érdekében (VAPRapid-2)

A VAP magasabb mortalitással jár, mint bármely más nozokomiális fertőzés. Számos nem fertőző állapot utánozza a VAP-ot, és jelentős fertőzés általában a gyanús esetek kevesebb mint 40%-ában igazolódik. Egyetlen teszt sem zárja ki megbízhatóan a VAP-t a klinikai gyanú pillanatában, és a mikrobiológiai eredmények általában 3 nappal később térnek vissza. Következésképpen, míg az empirikus széles spektrumú antibiotikumokat rutinszerűen adják be, a legtöbb VAP-gyanús betegnek nincs tüdőgyulladása.

Citometrikus gyöngysor (CBA) technológia segítségével kimutattuk, hogy a bronchoalveoláris mosófolyadékban (BALF) lévő IL-1b felhasználható a VAP kizárására mind az egyközpontú származékos vizsgálatban, mind a többcentrumos validációs vizsgálatban. Az IL-1b és IL-8 kombinációja 100%-os érzékenységgel, 44,3%-os specificitással és 1-es negatív prediktív értékkel zárhatja ki a VAP-ot.

Ez a randomizált, kontrollált vizsgálat azt fogja meghatározni, hogy az antibiotikumokra vonatkozó biomarker-alapú ajánlás (a rutinszerű antibiotikum-használattal szemben) javítja-e az antibiotikum kezelést a VAP gyanúja esetén.

Ez a tanulmány azt a hipotézist teszteli, hogy egy „biomarker-vezérelt antibiotikum-ajánlás” javítja az antibiotikum kezelést a VAP-gyanús betegeknél, miközben fenntartja az egyenértékű betegek kimenetelét.

Az RCT-re történő toborzás akkor ér véget, amikor 210 betegen elvégezték a BAL-t. Szabályozási okokból a vizsgálatot addig folytatják, amíg a 210. betegre vonatkozóan nem gyűjtenek nyomon követési adatokat.

A bronchoszkópiával és a BAL-lal kapcsolatban biztonsági intézkedéseket kell tenni, beleértve a SaO2-t, a pulzusszámot, a vérnyomást, a PaO2:FiO2-t az eljárás előtt és után. Az antibiotikumokkal kapcsolatosnak vélt nemkívánatos események is rögzítésre kerülnek. Az alább leírt SAE rögzítésre kerül.

A gyulladás markereit BALF-ban mérjük, és ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan, az IL-1b és az IL-8.

Az egészségügyi erőforrás-felhasználást a kritikus ellátásban töltött idő (3. és 2. szintű ellátás) és a kórházi tartózkodás időtartama alapján becsülik meg. Az adatokat a véletlen besorolástól a kórházi elbocsátásig vagy a haláláig gyűjtik, amelyik előbb bekövetkezik, legfeljebb 56 napig.

A mintanagyság az AFD gyakorisági eloszlásában bekövetkezett változásokon alapul, és több olyan beteg felé fordult, akiknél több AFD volt a BAL-t követő 7 napon belül. A Vizsgálati Protokollban felvázolt modelleket a különböző hatásméretek példáiként használva úgy ítéljük meg, hogy a 0,7-es és afeletti hatásméretek fontos klinikai különbséget jelentenek a biomarker-vezérelt ellátás mellett. Ebből a feltárásból úgy ítéltük meg, hogy teljesítményszámításunk egyensúlyban tartja a kimutatható hatásméretet a megvalósítható toborzással, amely alapján a 0,0797-es hatásméret kimutatásához vizsgálati karonként 90 betegre van szükség. A 15%-os lemorzsolódást figyelembe véve (nem értékelhető adatokból, ha problémák merülnek fel a biomarker vizsgálatok stb. futtatása esetén), 210 beteg teljes mintájára van szükség.

Adatokat gyűjtenek a próba végrehajtásának folyamatáról. Abban az esetben, ha a páciensnek olyan biomarker eredménye van, amely kizárja a VAP-t, de az intenzív osztály tanácsadója nem követi az ajánlást, az intenzív osztály tanácsadóját felkérik egy kérdőív kitöltésére, amely tájékoztatást ad arról, hogy miért nem követte az ajánlást.

A véletlenszerű besorolást a biomarkerkészlet használatában kiképzett kutató végzi. A véletlenszerű besorolást az NCTU által üzemeltetett web-alapú randomizációs szolgáltatás segítségével hajtják végre. A betegeket véletlenszerűen besorolják a „biomarker által vezérelt antibiotikum-ajánlás” vagy az „antibiotikumok rutinhasználata” kategóriába 1:1 arányban, hely szerinti rétegzéssel. Változó hosszúságú permutált blokkokat használunk, és nem hozzuk nyilvánosságra a nyomozóknak. A beiratkozáskor a kutatócsoport tájékoztatja a kutatót, hogy BAL-t kell végrehajtani, amely lehetővé teszi a kutató számára a páciens véletlenszerű besorolását. Minden páciens egyedi azonosító számot kap, amelyet a technikus beír a randomizációs rendszerbe. Ezután a pácienst a randomizációs ütemtervnek megfelelően bármelyik vizsgálati karba beosztják. Az online randomizációs szolgáltatás arra utasítja a kutatót, hogy vagy „ELEMZZE A MINTÁT Érkezéskor” (azaz „biomarker-vezérelt ajánlás az antibiotikumokról” csoport), vagy „NE ELEMZZE A MINTÁT Érkezéskor” (azaz. „Antibiotikumok rutinhasználata” csoport). A randomizációs szolgáltatás automatikusan visszaigazolja a véletlenszerűsítés részleteit az NCTU-nak e-mailben, és a kutató a BALF biomarker eredményét is elküldi az NCTU-nak az egyedi azonosító használatával.

Mivel minden felvett beteg ugyanazon a vizsgálati eljáráson megy keresztül, a klinikai csoport kezdetben vak lesz a vizsgálati ágra nézve. A kutató elvégzi a randomizációt, és vagy feldolgozza a mintát, vagy nem. A minta CBA-val történő feldolgozásához szükséges 6 órán át a klinikai csapat vak lesz a vizsgálati karra. Ezt az időszakot követően a klinikai csoportot a kutató feloldja, aki tájékoztatja a klinikai csoportot a biomarker eredményéről, vagy arról, hogy a biomarker tesztet nem végezték el.

Vizsgálaton belüli költségelemzést kell végezni annak felmérésére, hogy a VAP-kezelés biomarker-alapú útmutatása milyen hatást gyakorol a kórházi erőforrás-felhasználásra a randomizálástól a kórházi elbocsátásig vagy a halálozásig, amelyik előbb bekövetkezik, legfeljebb 56 napig. A betegszintű kórházi erőforrás-felhasználást az intenzív osztályon való tartózkodás hosszából és a kórházi tartózkodás hosszából becsülik meg. Megbecsülik az átlagos kórházi erőforrás-felhasználást és a kapcsolódó költségeket az intervenciós és a standard ellátási csoportokra, és összehasonlítják. Több regressziós elemzést is végeznek a betegek azon tényezőinek vizsgálatára, amelyek potenciálisan költségekkel járhatnak. Az eredmények megbízhatóságát érzékenységi elemzések segítségével értékelik.

Az NCTU-hoz érkezett adatokat a CTU SOP-nak megfelelően dolgozzák fel, beleértve az adatok biztonságos központi adatbázisba történő bevitelét. Az adatbázis karbantartásáért a vizsgálatvezető felelős.

A vizsgálatot a Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU) irányítja. A vezető kutatók lesznek felelősek a helyszíni vizsgálat napi lefolytatásáért.

Az NCTU napi támogatást nyújt, próbaképzést és rutin megfigyelési látogatásokat biztosít.

A minőség-ellenőrzést az NCTU SOP-k, a vizsgálati protokoll, a GCP alapelvei, a kutatásirányítás és a klinikai vizsgálatokra vonatkozó előírások betartásával tartják fenn. Független adatfelügyeleti és etikai bizottságot (DMEC) hívnak össze a független felülvizsgálat elvégzésére. Ennek a bizottságnak a célja a hatékonysági és biztonságossági végpontok nyomon követése. Csak a DMEC férhet hozzá a nem vak vizsgálati adatokhoz. A bizottság legalább 3 alkalommal ülésezik, a vizsgálat megkezdésekor, közepén és befejezésekor. Az első ülésen a DMEC megvitatja és tanácsot ad egy időközi elemzés beiktatásáról, valamint egy formális leállítási szabály esetleges elfogadásáról a hatékonyságra vagy biztonságosságra vonatkozóan.

A kísérlet általános felügyeletére egy Vizsgálati Irányító Bizottságot (TSC) hoznak létre. A bizottság az alaphelyzetben és a toborzás során rendszeres időközönként ülésezik.

A vizsgálat lefolytatásának és az összegyűjtött adatoknak a nyomon követése központi felülvizsgálati és helyszíni megfigyelési látogatások kombinációjával történik annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálat a GCP-vel összhangban történjen. A vizsgálati helyszín megfigyelését az NCTU végzi. A fő fókuszterületek közé tartozik a beleegyezés, a súlyos nemkívánatos események és a vizsgálati aktákban szereplő lényeges dokumentumok.

Minden megfigyelési megállapítást jelentenek, és a megfelelő személyekkel időben nyomon követik.

A tanulmányt a Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, mint szponzori jogkörébe tartozó ellenőrzések és auditok alá vethetik, valamint más szabályozó szervek a GCP betartásának biztosítása érdekében. A vizsgáló(k)/intézmények lehetővé teszik a kísérletekkel kapcsolatos nyomon követést, auditokat, a REC felülvizsgálatát és a hatósági ellenőrzés(eke)t, közvetlen hozzáférést biztosítva a forrásadatokhoz/dokumentumokhoz.