Biomarkkereihin perustuva VAP:n poissulkeminen antibioottihoidon parantamiseksi (VAPRapid-2)

VAP liittyy korkeampaan kuolleisuuteen kuin mikään muu sairaalainfektio. Useat ei-tarttuvat sairaudet jäljittelevät VAP:tä ja merkittävä infektio varmistuu yleensä alle 40 %:ssa epäillyistä tapauksista. Mikään testi ei sulje luotettavasti pois VAP:tä kliinisen epäilyn hetkellä, ja mikrobiologiset tulokset palaavat yleensä 3 päivää myöhemmin. Näin ollen vaikka empiirisiä laajakirjoisia antibiootteja annetaan rutiininomaisesti, useimmilla potilailla, joilla epäillään VAP:ta, ei ole keuhkokuumetta.

Sytometric bead array (CBA) -teknologiaa käyttämällä olemme osoittaneet, että bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä (BALF) olevaa IL-1b:tä voidaan käyttää VAP:n poissulkemiseen sekä yhden keskuksen johtamistutkimuksessa että monikeskusvalidaatiotutkimuksessa. IL-1b:n ja IL-8:n yhdistelmä voi sulkea pois VAP:n herkkyydellä 100 %, spesifisyydellä 44,3 % ja negatiivisella ennustearvolla 1.

Tämä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus selvittää, parantaako biomarkkereihin perustuva antibioottien suositus (verrattuna rutiininomaiseen antibioottien käyttöön) antibioottien hoitoa epäillyn VAP:n tapauksessa.

Tämä tutkimus testaa hypoteesia, jonka mukaan "biomarkkeriohjattu antibioottien suositus" parantaa antibioottien hoitoa potilailla, joilla epäillään VAP:ta, samalla kun säilytetään vastaavat potilastulokset.

Rekrytointi RCT:hen päättyy, kun BAL on suoritettu 210 potilaalle. Sääntelysyistä tutkimusta jatketaan, kunnes seurantatiedot kerätään 210. potilaasta.

Bronkoskoopian ja BAL:n osalta tehdään turvatoimenpiteitä, joihin kuuluvat SaO2, syke, BP, PaO2:FiO2 ennen ja jälkeen toimenpiteen. Myös antibiooteihin liittyvät haittatapahtumat kirjataan. SAE, kuten alla on kuvattu, tallennetaan.

Tulehdusmarkkerit mitataan BALF:ssa ja niihin sisältyvät, mutta eivät rajoitu niihin, IL-1b ja IL-8.

Terveydenhuollon resurssien käyttöä arvioidaan tehohoidon oleskelun pituudesta (tason 3 ja 2 hoito) ja sairaalahoidon kestosta. Tietoja kerätään satunnaistamisesta sairaalasta kotiutumiseen tai kuolemaan saakka, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin, enintään 56 päivän ajan.

Otoskoko perustuu muutoksiin AFD:n esiintymistiheysjakaumassa kohti enemmän potilaita, joilla on enemmän AFD:tä 7 päivän aikana BAL:n jälkeen. Käyttämällä tutkimusprotokollassa hahmoteltuja malleja esimerkkeinä eri vaikutuskokoista päättelemme, että vaikutuskoot 0,7 ja sitä suuremmat edustaisivat tärkeää kliinistä eroa biomarkkeriohjatussa hoidossa. Tämän tutkimuksen perusteella teholaskelmamme arvioitiin tasapainottavan havaittavissa olevan vaikutuksen kokoa mahdollisen rekrytoinnin kanssa, minkä perusteella 0,0797:n vaikutuksen koon havaitsemiseksi tarvitaan 90 potilasta tutkimusryhmää kohti. Kun otetaan huomioon 15 %:n keskeyttäminen (ei-arvioitavista tiedoista, jos biomarkkerimäärityksissä on ongelmia jne.), näytteen kokonaiskoko on 210 potilasta.

Tietoja kerätään kokeen toteutusprosessista. Tilanteessa, jossa potilaalla on biomarkkeritulos, joka sulkee pois VAP:n, mutta teho-osastokonsultti ei noudata suositusta, tehoosaston konsulttia pyydetään täyttämään kyselylomake, jossa kerrotaan, miksi suositusta ei noudatettu.

Satunnaistamisen suorittaa nimetty tutkija, joka on koulutettu käyttämään biomarkkerisarjaa. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä NCTU:n isännöimää verkkopohjaista satunnaistamispalvelua. Potilaat satunnaistetaan "biomarkkeriohjatun antibioottien suosituksen" tai "antibioottien rutiininomaisen käytön" piiriin suhteessa 1:1 ja osittaisesti. Vaihtelevan pituisia permutoituja lohkoja käytetään, eikä niitä kerrota tutkijoille. Ilmoittautumisen yhteydessä tutkimusryhmä ilmoittaa tutkijalle, että BAL on suoritettava, jotta tutkija voi satunnaistaa potilaan. Jokaiselle potilaalle annetaan yksilöllinen tunnusnumero, jonka teknikko syöttää satunnaistusjärjestelmään. Tämän jälkeen potilas jaetaan jompaankumpaan tutkimusryhmään satunnaistamisaikataulun mukaisesti. Online-satunnaistamispalvelu ohjeistaa tutkijaa joko ANALYSOISI NÄYTTE SAAPUTETTAESSA (eli "biomarkkeriohjattu antibioottien suositus" ryhmä) tai "ÄLÄ ANALYSOI NÄYTTEÄ SAAPUTETTAESSA" (ts. "Antibioottien rutiinikäyttö" -ryhmä). Satunnaistuspalvelu vahvistaa satunnaistuksen tiedot automaattisesti NCTU:lle sähköpostitse ja tutkija lähettää myös BALF-biomarkkerin tuloksen NCTU:lle yksilöivää tunnistetta käyttäen.

Koska kaikki värvätyt potilaat käyvät läpi samat tutkimustoimenpiteet, kliininen ryhmä on aluksi sokea tutkimushaaralle. Tutkija suorittaa satunnaistamisen ja joko käsittelee näytteen tai ei. Niiden 6 tunnin ajan, jotka kuluvat näytteen käsittelyyn CBA:lla, kliininen ryhmä sokennetaan tutkimushaaralle. Tämän ajanjakson jälkeen tutkija vapauttaa kliinisen ryhmän sokkoutuksen ja ilmoittaa kliiniselle ryhmälle biomarkkerituloksesta tai siitä, että biomarkkeritestiä ei ole suoritettu.

Kokeilun sisäisellä kustannusanalyysillä arvioidaan VAP-hallinnon biomarkkereihin perustuvan ohjauksen vaikutusta sairaalan resurssien käyttöön satunnaistamisesta aina sairaalasta kotiuttamiseen tai kuolemaan, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin, enintään 56 päivän ajan. Potilastason sairaalaresurssien käyttö arvioidaan teho-osastolla oleskelun pituuden ja sairaalahoidon pituuden perusteella. Keskimääräinen sairaalaresurssien käyttö ja siihen liittyvät kustannukset arvioidaan interventio- ja standardihoitoryhmille ja verrataan. Useita regressioanalyysejä tehdään potilastekijöiden tutkimiseksi, jotka mahdollisesti liittyvät kustannuksiin. Tulosten luotettavuus arvioidaan herkkyysanalyyseillä.

NCTU:ssa vastaanotetut tiedot käsitellään CTU:n SOP-ohjeiden mukaisesti, mukaan lukien tietojen syöttäminen suojattuun keskustietokantaan. Vastuu tietokannan ylläpidosta on tutkimuspäälliköllä.

Kokeilua hallinnoidaan Newcastlen kliinisten tutkimusten yksikön (NCTU) kautta. Päätutkijat vastaavat päivittäisestä tutkimuksen suorittamisesta paikan päällä.

NCTU tarjoaa päivittäistä tukea, tarjoaa kokeilukoulutusta ja rutiinitarkkailukäyntejä.

Laadunvalvontaa ylläpidetään noudattamalla NCTU:n SOP:ita, tutkimusprotokollaa, GCP:n periaatteita, tutkimuksen ohjausta ja kliinisiä kokeita koskevia määräyksiä. Riippumaton tietojen seuranta- ja etiikkakomitea (DMEC) kutsutaan koolle suorittamaan riippumaton arviointi. Tämän komitean tarkoituksena on seurata tehoa ja turvallisuutta koskevia päätepisteitä. Vain DMEC:llä on pääsy sokkoutumattomiin tutkimustietoihin. Valiokunta kokoontuu vähintään 3 kertaa tutkimuksen alussa, kesken ja lopussa. Ensimmäisessä kokouksessa DMEC keskustelee ja neuvoo välianalyysin sisällyttämisestä ja mahdollisesta muodollisen lopetussäännön hyväksymisestä tehokkuuden tai turvallisuuden osalta.

Kokeen yleisvalvontaa varten perustetaan kokeen ohjauskomitea (TSC). Valiokunta kokoontuu lähtötilanteessa ja säännöllisin väliajoin rekrytoinnin aikana.

Tutkimuksen suorittamisen ja kerättyjen tietojen seuranta suoritetaan yhdistämällä keskitettyjä tarkastelu- ja seurantakäyntejä sen varmistamiseksi, että tutkimus suoritetaan GCP:n mukaisesti. Tutkimuspaikan valvonnasta vastaa NCTU. Tärkeimpiä painopistealueita ovat suostumus, vakavat haittatapahtumat ja keskeiset asiakirjat tutkimustiedostoissa.

Kaikista seurantahavainnoista raportoidaan ja niitä seurataan asianmukaisten henkilöiden kanssa ajoissa.

Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust ja muut sääntelyelimet voivat tarkastaa ja auditoida tutkimuksen, joka on heidän vastuualueensa sponsorina, jotta varmistetaan GCP:n noudattaminen. Tutkija(t)/laitokset sallivat kokeisiin liittyvän seurannan, auditoinnit, REC-tarkistukset ja viranomaistarkastukset ja tarjoavat suoran pääsyn lähdetietoihin/asiakirjoihin.