Exclusión de VAP basada en biomarcadores para mejorar la administración de antibióticos (VAPRapid-2)

La VAP se asocia con una mayor mortalidad que cualquier otra infección nosocomial. Varias condiciones no infecciosas imitan la VAP y la infección significativa generalmente se confirma en menos del 40% de los casos sospechosos. Ninguna prueba excluye de manera confiable la VAP en el momento de la sospecha clínica y los resultados microbiológicos generalmente regresan 3 días después. En consecuencia, mientras que los antibióticos empíricos de amplio espectro se administran de manera rutinaria, la mayoría de los pacientes con sospecha de VAP no tienen neumonía.

Utilizando la tecnología de matriz de perlas citométricas (CBA), hemos demostrado que la IL-1b en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) se puede utilizar para excluir la VAP tanto en un estudio de derivación de un solo centro como en un estudio de validación multicéntrico. Una combinación de IL-1b e IL-8 puede excluir VAP con una sensibilidad del 100 %, una especificidad del 44,3 % y un valor predictivo negativo de 1.

Este ensayo controlado aleatorizado determinará si una recomendación de antibióticos basada en biomarcadores (frente al uso rutinario de antibióticos) mejorará la administración de antibióticos en caso de sospecha de VAP.

Este estudio pone a prueba la hipótesis de que una 'recomendación de antibióticos guiada por biomarcadores' mejorará la administración de antibióticos en pacientes con sospecha de VAP mientras mantiene resultados equivalentes para los pacientes.

El reclutamiento para RCT finalizará cuando se haya realizado BAL en 210 pacientes. A efectos normativos, el estudio continuará hasta que se recopilen los datos de seguimiento del paciente número 210.

Se tomarán medidas de seguridad en relación con la broncoscopia y el BAL e incluirán SaO2, frecuencia cardíaca, PA, PaO2:FiO2 antes y después del procedimiento. También se registrarán los eventos adversos que se consideren relacionados con los antibióticos. Se registrará SAE, como se describe a continuación.

Los marcadores de inflamación se medirán en BALF e incluirán, entre otros, IL-1b e IL-8.

El uso de recursos de atención médica se estimará a partir de la duración de la estadía en cuidados intensivos (atención de nivel 3 y nivel 2) y de la duración de la estadía en el hospital. Los datos se recopilarán desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria o la muerte, lo que ocurra primero, durante un máximo de 56 días.

El tamaño de la muestra se basa en cambios en la distribución de frecuencias de AFD hacia más pacientes que tengan más AFD en los 7 días posteriores al LBA. Utilizando los modelos descritos en el Protocolo de estudio como ejemplos de diferentes tamaños de efectos, juzgaríamos que los tamaños de efectos de 0,7 y superiores representarían una diferencia clínica importante bajo la atención guiada por biomarcadores. A partir de esta exploración, se consideró que nuestro cálculo de potencia equilibraba el tamaño del efecto detectable con el reclutamiento factible, sobre cuya base para detectar un tamaño del efecto de 0,0797, se requieren 90 pacientes por brazo de estudio. Permitiendo un abandono del 15 % (a partir de datos no evaluables en caso de problemas al ejecutar ensayos de biomarcadores, etc.), se requiere un tamaño de muestra total de 210 pacientes.

Se recopilarán datos sobre el proceso de ejecución del ensayo. En el caso de que el paciente tenga un resultado de biomarcador que excluya VAP pero el consultor de la UCI no siga la recomendación, se le pedirá al consultor de la UCI que complete un cuestionario para brindar información sobre por qué no se siguió la recomendación.

La aleatorización será realizada por un investigador designado capacitado en el uso del kit de biomarcadores. La aleatorización se realizará utilizando un servicio de aleatorización basado en la web alojado por NCTU. Los pacientes serán aleatorizados a 'recomendación de antibióticos guiada por biomarcadores' o 'uso rutinario de antibióticos' en una proporción de 1:1 con estratificación por sitio. Se utilizarán bloques permutados de longitud variable y no se revelarán a los investigadores. En el momento de la inscripción, el equipo de investigación informará al investigador que se realizará un BAL, lo que le permitirá aleatorizar al paciente. A cada paciente se le asignará un número de identificación único que el técnico ingresará en el sistema de aleatorización. Luego, el paciente será asignado a cualquiera de los brazos del estudio de acuerdo con el programa de aleatorización. El servicio de aleatorización en línea indicará al investigador que 'ANALICE LA MUESTRA A LA LLEGADA' (es decir, el grupo de 'recomendación de antibióticos guiada por biomarcadores') o 'NO ANALICE LA MUESTRA A LA LLEGADA' (es decir. Grupo 'Uso rutinario de antibióticos'). El servicio de aleatorización confirmará automáticamente los detalles de la aleatorización a la NCTU por correo electrónico y el investigador también enviará el resultado del biomarcador BALF a la NCTU utilizando el identificador único.

Dado que todos los pacientes reclutados se someterán a los mismos procedimientos del estudio, el equipo clínico inicialmente no conocerá el brazo del estudio. El investigador realiza la aleatorización y procesa la muestra o no. Durante las 6 horas que lleva procesar la muestra por CBA, el equipo clínico estará cegado al brazo del estudio. Después de este período, el equipo clínico será desenmascarado por el investigador que informará al equipo clínico del resultado del biomarcador o que la prueba del biomarcador no se ha realizado.

Se llevará a cabo un análisis de costos dentro del ensayo para evaluar el impacto de la orientación basada en biomarcadores del manejo de la NAV en el uso de recursos hospitalarios desde el momento de la aleatorización hasta el alta hospitalaria o la muerte, lo que ocurra primero, durante un máximo de 56 días. El uso de recursos hospitalarios a nivel de paciente se estimará a partir de la duración de la estancia en la UCI y la duración de la estancia en el hospital. Se calculará el uso medio de recursos hospitalarios y los costos asociados para los grupos de intervención y atención estándar y se compararán. Se realizarán análisis de regresión múltiple para examinar los factores del paciente que están potencialmente asociados con los costos. La solidez de los resultados se evaluará mediante análisis de sensibilidad.

Los datos recibidos en la NCTU se procesarán según los SOP de la CTU, incluido el ingreso de los datos en una base de datos central segura. La responsabilidad del mantenimiento de la base de datos recaerá en el director del estudio.

El ensayo será gestionado a través de la Unidad de Ensayos Clínicos de Newcastle (NCTU). Los investigadores principales serán responsables de la realización del estudio diario en el sitio.

NCTU brindará apoyo diario, brindará capacitación de prueba y visitas de monitoreo de rutina.

El control de calidad se mantendrá mediante el cumplimiento de los SOP de la NCTU, el protocolo de estudio, los principios de GCP, la gobernanza de la investigación y las normas de ensayos clínicos. Se convocará un comité independiente de ética y monitoreo de datos (DMEC) para llevar a cabo una revisión independiente. El propósito de este comité será monitorear los puntos finales de eficacia y seguridad. Solo el DMEC tendrá acceso a los datos del estudio no enmascarados. El comité se reunirá por lo menos 3 veces, al inicio, a la mitad y al finalizar el estudio. En la primera reunión, el DMEC discutirá y asesorará sobre la inclusión de un análisis intermedio y la posible adopción de una regla de suspensión formal por eficacia o seguridad.

Se establecerá un Comité Directivo del Ensayo (TSC) para proporcionar una supervisión general del ensayo. El comité se reunirá al inicio ya intervalos regulares durante el reclutamiento.

El monitoreo de la realización del estudio y los datos recopilados se realizará mediante una combinación de revisión central y visitas de monitoreo del sitio para garantizar que el estudio se realice de acuerdo con las GCP. El monitoreo del sitio de estudio estará a cargo de la NCTU. Las principales áreas de enfoque incluirán el consentimiento, los eventos adversos graves y los documentos esenciales en los archivos del estudio.

Todos los hallazgos del monitoreo serán informados y seguidos con las personas apropiadas de manera oportuna.

El estudio puede estar sujeto a inspecciones y auditorías por parte de Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust bajo su mandato como patrocinador y otros organismos reguladores para garantizar el cumplimiento de GCP. Los investigadores/instituciones permitirán el seguimiento, las auditorías, la revisión del REC y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo, proporcionando acceso directo a los datos/documentos de origen.