Esclusione di VAP basata su biomarcatori per una migliore gestione degli antibiotici (VAPRapid-2)

La VAP è associata a una mortalità più elevata rispetto a qualsiasi altra infezione nosocomiale. Diverse condizioni non infettive imitano la VAP e un'infezione significativa è generalmente confermata in meno del 40% dei casi sospetti. Nessun test esclude in modo affidabile la VAP al momento del sospetto clinico e i risultati microbiologici in genere ritornano 3 giorni dopo. Di conseguenza, mentre gli antibiotici empirici ad ampio spettro vengono somministrati di routine, la maggior parte dei pazienti con sospetta VAP non ha polmonite.

Utilizzando la tecnologia cytometric bead array (CBA), abbiamo dimostrato che IL-1b nel fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF) può essere utilizzato per escludere VAP sia in uno studio di derivazione a centro singolo che in uno studio di convalida multicentrico. Una combinazione di IL-1b e IL-8 può escludere VAP con una sensibilità del 100%, una specificità del 44,3% e un valore predittivo negativo di 1.

Questo studio controllato randomizzato determinerà se una raccomandazione basata su biomarcatori sugli antibiotici (rispetto all'uso di routine degli antibiotici) migliorerà la gestione degli antibiotici nella sospetta VAP.

Questo studio verifica l'ipotesi secondo cui una "raccomandazione sugli antibiotici guidata da biomarcatori" migliorerà la gestione degli antibiotici nei pazienti con sospetta VAP, pur mantenendo risultati equivalenti per i pazienti.

Il reclutamento per RCT terminerà quando il BAL sarà stato eseguito su 210 pazienti. A fini normativi, lo studio continuerà fino alla raccolta dei dati di follow-up per il 210° paziente.

Verranno prese misure di sicurezza in relazione alla broncoscopia e al BAL e includeranno SaO2, frequenza cardiaca, BP, PaO2:FiO2 prima e dopo la procedura. Verranno inoltre registrati gli eventi avversi ritenuti correlati agli antibiotici. SAE, come descritto di seguito, sarà registrato.

I marcatori di infiammazione saranno misurati in BALF e includeranno ma non saranno limitati a IL-1b e IL-8.

L'utilizzo delle risorse sanitarie sarà stimato dalla durata della degenza in terapia intensiva (assistenza di livello 3 e livello 2) e dalla durata della degenza ospedaliera. I dati verranno raccolti dalla randomizzazione fino alla dimissione dall'ospedale o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, per un massimo di 56 giorni.

La dimensione del campione si basa sui cambiamenti nella distribuzione della frequenza di AFD verso più pazienti che hanno più AFD nei 7 giorni successivi al BAL. Utilizzando i modelli delineati nel protocollo di studio come esempi di diverse dimensioni dell'effetto, giudicheremmo che le dimensioni dell'effetto di 0,7 e superiori rappresenterebbero un'importante differenza clinica nell'ambito della cura guidata da biomarcatori. Da questa esplorazione, il nostro calcolo della potenza è stato giudicato per bilanciare la dimensione dell'effetto rilevabile rispetto al reclutamento fattibile, in base alla quale per rilevare una dimensione dell'effetto di 0,0797, sono necessari 90 pazienti per braccio di studio. Tenendo conto di un abbandono del 15% (da dati non valutabili in caso di problemi durante l'esecuzione di test sui biomarcatori, ecc.), è richiesta una dimensione totale del campione di 210 pazienti.

Verranno raccolti dati sul processo di attuazione della sperimentazione. Nella situazione in cui il paziente ha un risultato di biomarcatore che esclude la VAP ma il consulente in terapia intensiva non segue la raccomandazione, al consulente in terapia intensiva verrà chiesto di compilare un questionario per fornire informazioni sul motivo per cui la raccomandazione non è stata seguita.

La randomizzazione sarà eseguita da un ricercatore designato addestrato all'uso del kit di biomarcatori. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un servizio di randomizzazione basato sul web ospitato da NCTU. I pazienti saranno randomizzati a "raccomandazione guidata da biomarcatori per antibiotici" o "uso di routine di antibiotici" in un rapporto 1: 1 con stratificazione per sito. Saranno utilizzati blocchi permutati di lunghezza variabile e non divulgati agli investigatori. Al momento dell'arruolamento il gruppo di ricerca informerà il ricercatore che deve essere eseguito un BAL consentendo al ricercatore di randomizzare il paziente. Ad ogni paziente verrà assegnato un numero identificativo univoco che il tecnico inserirà nel sistema di randomizzazione. Il paziente verrà quindi assegnato a uno dei due bracci dello studio in base al programma di randomizzazione. Il servizio di randomizzazione online istruirà il ricercatore a "ANALIZZARE IL CAMPIONE ALL'ARRIVO" (ovvero il gruppo "raccomandazione guidata dai biomarcatori sugli antibiotici") o "NON ANALIZZARE IL CAMPIONE ALL'ARRIVO" (ad es. gruppo "Uso di routine degli antibiotici"). Il servizio di randomizzazione confermerà automaticamente i dettagli della randomizzazione all'NCTU via e-mail e il ricercatore invierà anche il risultato del biomarcatore BALF all'NCTU utilizzando l'identificatore univoco.

Poiché tutti i pazienti reclutati saranno sottoposti alle stesse procedure dello studio, il team clinico sarà inizialmente cieco rispetto al braccio dello studio. Il ricercatore esegue la randomizzazione ed elabora il campione oppure no. Per le 6 ore necessarie per elaborare il campione mediante CBA, il team clinico sarà cieco al braccio dello studio. Dopo questo periodo il team clinico sarà aperto dal ricercatore che informerà il team clinico del risultato del biomarcatore o che il test del biomarcatore non è stato eseguito.

Verrà intrapresa un'analisi dei costi all'interno dello studio per valutare l'impatto della guida basata sui biomarcatori della gestione della VAP sull'uso delle risorse ospedaliere dal momento della randomizzazione fino alla dimissione dall'ospedale o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, per un massimo di 56 giorni. L'utilizzo delle risorse ospedaliere a livello di paziente sarà stimato in base alla durata della degenza in terapia intensiva e alla durata della degenza ospedaliera. L'uso medio delle risorse ospedaliere e i costi associati saranno stimati per i gruppi di intervento e cure standard e confrontati. Verranno eseguite analisi di regressione multipla per esaminare i fattori del paziente che sono potenzialmente associati ai costi. La robustezza dei risultati sarà valutata mediante analisi di sensibilità.

I dati ricevuti presso NCTU saranno elaborati secondo le SOP CTU, incluso l'inserimento dei dati in un database centrale sicuro. La responsabilità della manutenzione del database spetterà al responsabile dello studio.

La sperimentazione sarà gestita attraverso la Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). I Principal Investigators saranno responsabili della conduzione quotidiana dello studio in loco.

NCTU fornirà supporto quotidiano, fornirà formazione di prova e visite di monitoraggio di routine.

Il controllo di qualità sarà mantenuto attraverso l'adesione alle SOP dell'NCTU, al protocollo di studio, ai principi della GCP, alla governance della ricerca e ai regolamenti sugli studi clinici. Sarà convocato un comitato etico e di monitoraggio dei dati indipendente (DMEC) per intraprendere una revisione indipendente. Lo scopo di questo comitato sarà quello di monitorare gli endpoint di efficacia e sicurezza. Solo il DMEC avrà accesso ai dati dello studio non in cieco. La commissione si riunirà almeno 3 volte, all'inizio, a metà e al termine dello studio. Al primo incontro, il DMEC discuterà e consiglierà sull'inclusione di un'analisi ad interim e sulla possibile adozione di una regola di interruzione formale per l'efficacia o la sicurezza.

Verrà istituito un comitato direttivo della sperimentazione (TSC) per fornire la supervisione generale della sperimentazione. Il comitato si riunirà all'inizio ea intervalli regolari durante il reclutamento.

Il monitoraggio della condotta dello studio e dei dati raccolti sarà eseguito mediante una combinazione di revisione centrale e visite di monitoraggio del sito per garantire che lo studio sia condotto in conformità con GCP. Il monitoraggio del sito di studio sarà effettuato dall'NCTU. Le principali aree di interesse includeranno il consenso, eventi avversi gravi e documenti essenziali nei file di studio.

Tutti i risultati del monitoraggio saranno segnalati e seguiti con le persone appropriate in modo tempestivo.

Lo studio può essere soggetto a ispezioni e audit da parte del Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust nell'ambito del loro mandato di sponsor e di altri organismi di regolamentazione per garantire l'adesione alla GCP. Lo/gli sperimentatore/i/le istituzioni consentiranno il monitoraggio, gli audit, la revisione del REC e l'ispezione/i regolamentare relativi alla sperimentazione, fornendo accesso diretto ai dati/documenti di origine.