Op biomarkers gebaseerde uitsluiting van VAP voor beter beheer van antibiotica (VAPRapid-2)

VAP wordt in verband gebracht met een hogere mortaliteit dan welke andere ziekenhuisinfectie dan ook. Verschillende niet-infectieuze aandoeningen bootsen VAP na en een significante infectie wordt meestal bevestigd in minder dan 40% van de vermoedelijke gevallen. Geen enkele test sluit op betrouwbare wijze VAP uit op het punt van klinische verdenking, en microbiologische resultaten komen meestal 3 dagen later terug. Bijgevolg, terwijl empirische breedspectrumantibiotica routinematig worden toegediend, hebben de meeste patiënten met verdenking op VAP geen longontsteking.

Met behulp van cytometrische bead array (CBA)-technologie hebben we aangetoond dat IL-1b in bronchoalveolaire lavage-vloeistof (BALF) kan worden gebruikt om VAP uit te sluiten in zowel een single-center derivation-onderzoek als een multi-center validatie-onderzoek. Een combinatie van IL-1b en IL-8 kan VAP uitsluiten met een sensitiviteit van 100%, een specificiteit van 44,3% en een negatief voorspellende waarde van 1.

Deze gerandomiseerde gecontroleerde studie zal bepalen of een op biomarkers gebaseerde aanbeveling voor antibiotica (versus routinematig gebruik van antibiotica) het beheer van antibiotica bij verdachte VAP zal verbeteren.

Deze studie test de hypothese dat een 'biomarker-geleide aanbeveling over antibiotica' het beheer van antibiotica zal verbeteren bij patiënten met verdenking op VAP, met behoud van gelijkwaardige patiëntresultaten.

Werving voor RCT stopt wanneer BAL is uitgevoerd op 210 patiënten. Voor regelgevingsdoeleinden zal de studie doorgaan totdat er follow-upgegevens zijn verzameld voor de 210e patiënt.

Er zullen veiligheidsmaatregelen worden genomen met betrekking tot bronchoscopie en BAL, waaronder SaO2, hartslag, bloeddruk, PaO2:FiO2 voor en na de procedure. Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met antibiotica, zullen ook worden geregistreerd. SAE, zoals hieronder beschreven, wordt geregistreerd.

Markers van ontsteking zullen worden gemeten in BALF en omvatten, maar zijn niet beperkt tot, IL-1b en IL-8.

Het gebruik van gezondheidszorgmiddelen zal worden geschat op basis van de verblijfsduur in kritieke zorg (zorgniveau 3 en niveau 2) en op basis van de verblijfsduur in het ziekenhuis. Gegevens worden verzameld vanaf randomisatie tot ontslag uit het ziekenhuis of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, gedurende maximaal 56 dagen.

De steekproefomvang is gebaseerd op veranderingen in de frequentieverdeling van AFD naar meer patiënten met meer AFD in de 7 dagen na BAL. Met behulp van modellen die in het onderzoeksprotocol worden beschreven als voorbeelden van verschillende effectgroottes, zouden we oordelen dat effectgroottes van 0,7 en hoger een belangrijk klinisch verschil zouden vertegenwoordigen onder biomarkergestuurde zorg. Op basis van deze verkenning werd onze powerberekening beoordeeld als een afweging tussen detecteerbare effectgrootte en haalbare rekrutering, op basis waarvan voor het detecteren van een effectgrootte van 0,0797, 90 patiënten nodig zijn per onderzoeksarm. Rekening houdend met een uitval van 15% (van niet-evalueerbare gegevens in geval van problemen bij het uitvoeren van biomarkerassays enz.), is een totale steekproefomvang van 210 patiënten vereist.

Er zullen gegevens worden verzameld over het uitvoeringsproces van de proef. In de situatie dat de patiënt een biomarkerresultaat heeft dat VAP uitsluit, maar de ICU-consulent de aanbeveling niet opvolgt, wordt de ICU-consulent gevraagd een vragenlijst in te vullen om informatie te geven waarom de aanbeveling niet is opgevolgd.

Randomisatie zal worden uitgevoerd door een aangewezen onderzoeker die getraind is in het gebruik van de biomarkerkit. De randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van een webgebaseerde randomisatieservice die wordt gehost door NCTU. Patiënten worden gerandomiseerd naar 'biomarker-geleide aanbeveling voor antibiotica' of 'routinematig gebruik van antibiotica' in een verhouding van 1:1 met stratificatie per locatie. Gepermuteerde blokken van variabele lengte zullen worden gebruikt en niet worden bekendgemaakt aan onderzoekers. Bij inschrijving zal het onderzoeksteam de onderzoeker informeren dat er een BAL moet worden uitgevoerd, zodat de onderzoeker de patiënt kan randomiseren. Elke patiënt krijgt een uniek identificatienummer toegewezen dat de technicus invoert in het randomisatiesysteem. De patiënt wordt vervolgens toegewezen aan een van de onderzoeksarmen in overeenstemming met het randomisatieschema. De online randomisatiedienst zal de onderzoeker instrueren om ofwel 'DE MONSTER TE ANALYSEREN BIJ AANKOMST' (d.w.z. de groep 'biomarker-geleide aanbeveling over antibiotica') ofwel 'NIET ANALYSEREN VAN DE MONSTER BIJ AANKOMST' (dwz. groep 'Routineus antibioticagebruik'). De randomisatieservice bevestigt de randomisatiegegevens automatisch per e-mail aan de NCTU en de onderzoeker stuurt ook het BALF-biomarkerresultaat naar de NCTU met behulp van de unieke identificatiecode.

Aangezien alle gerekruteerde patiënten dezelfde studieprocedures zullen ondergaan, zal het klinische team in eerste instantie blind zijn voor de onderzoeksarm. De onderzoeker voert de randomisatie uit en verwerkt de steekproef of niet. Gedurende de 6 uur die nodig zijn om het monster door CBA te verwerken, zal het klinische team blind zijn voor de onderzoeksarm. Na deze periode wordt het klinisch team gedeblindeerd door de onderzoeker die het klinisch team zal informeren over het resultaat van de biomarker of dat de biomarkertest niet is uitgevoerd.

Er zal een kostenanalyse binnen het onderzoek worden uitgevoerd om de impact te beoordelen van op biomarkers gebaseerde begeleiding van VAP-beheer op het gebruik van ziekenhuismiddelen vanaf het moment van randomisatie tot ontslag uit het ziekenhuis of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, gedurende maximaal 56 dagen. Het gebruik van ziekenhuismiddelen op patiëntniveau wordt geschat op basis van de duur van het verblijf op de IC en de duur van het ziekenhuisverblijf. Het gemiddelde gebruik van ziekenhuismiddelen en de bijbehorende kosten zullen worden geschat voor de interventie- en standaardzorggroepen en worden vergeleken. Meerdere regressieanalyses zullen worden uitgevoerd om patiëntfactoren te onderzoeken die mogelijk verband houden met kosten. De robuustheid van de resultaten zal worden geëvalueerd met behulp van gevoeligheidsanalyses.

Gegevens die bij NCTU worden ontvangen, worden verwerkt volgens de CTU SOP's, inclusief het invoeren van de gegevens in een beveiligde centrale database. De verantwoordelijkheid voor het onderhoud van de database berust bij de studiemanager.

De proef zal worden beheerd door de Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). De hoofdonderzoekers zullen verantwoordelijk zijn voor het dagelijkse onderzoek ter plaatse.

NCTU biedt dagelijkse ondersteuning, biedt proeftraining en routinematige controlebezoeken.

Kwaliteitscontrole zal worden gehandhaafd door naleving van NCTU SOP's, studieprotocol, de principes van GCP, onderzoeksgovernance en voorschriften voor klinische proeven. Er zal een onafhankelijke commissie voor gegevensbewaking en ethiek (DMEC) worden bijeengeroepen om een ​​onafhankelijke beoordeling uit te voeren. Het doel van deze commissie is het monitoren van eindpunten voor werkzaamheid en veiligheid. Alleen de DMEC heeft toegang tot ongeblindeerde onderzoeksgegevens. De commissie komt minimaal 3 keer bij elkaar, aan het begin, midden en einde van de studie. Tijdens de eerste bijeenkomst zal de DMEC bespreken en adviseren over het opnemen van een tussentijdse analyse en mogelijke goedkeuring van een formele stopregel voor werkzaamheid of veiligheid.

Er zal een Trial Steering Committee (TSC) worden opgericht om de algehele supervisie over de studie te geven. De commissie komt bij aanvang bijeen en tijdens de werving op regelmatige tijdstippen.

Monitoring van het onderzoeksgedrag en de verzamelde gegevens zal worden uitgevoerd door een combinatie van centrale beoordeling en controlebezoeken ter plaatse om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met GCP. Monitoring van de studielocatie zal worden uitgevoerd door NCTU. De belangrijkste aandachtsgebieden zijn toestemming, ernstige ongewenste voorvallen en essentiële documenten in onderzoeksdossiers.

Alle monitoringbevindingen zullen tijdig worden gerapporteerd en opgevolgd met de juiste personen.

De studie kan worden onderworpen aan inspecties en audits door Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust onder hun bevoegdheid als sponsor, en andere regelgevende instanties om naleving van GCP te garanderen. De onderzoeker(s)/instellingen zullen aan het onderzoek gerelateerde monitoring, audits, REC-beoordeling en regelgevende inspectie(s) toestaan, waarbij rechtstreeks toegang wordt verleend tot brongegevens/documenten.