Biomarkörbaserad uteslutning av VAP för förbättrad antibiotikaförvaltning (VAPRapid-2)

VAP är förknippat med högre dödlighet än någon annan nosokomial infektion. Flera icke-infektiösa tillstånd efterliknar VAP och signifikant infektion bekräftas vanligtvis i mindre än 40 % av de misstänkta fallen. Inga tester utesluter på ett tillförlitligt sätt VAP vid punkten för klinisk misstanke, och mikrobiologiska resultat återkommer vanligtvis 3 dagar senare. Följaktligen, medan empiriska bredspektrumantibiotika administreras rutinmässigt, har de flesta patienter med misstänkt VAP inte lunginflammation.

Med hjälp av cytometrisk pärla array (CBA) teknologi, har vi visat att IL-1b i bronchoalveolar lavage fluid (BALF) kan användas för att utesluta VAP i både en singelcenter härledningsstudie och en multicenter valideringsstudie. En kombination av IL-1b och IL-8 kan utesluta VAP med en sensitivitet på 100 %, en specificitet på 44,3 % och ett negativt prediktivt värde på 1.

Denna randomiserade kontrollerade studie kommer att avgöra om en biomarkörbaserad rekommendation om antibiotika (mot rutinmässig användning av antibiotika) kommer att förbättra antibiotikaförvaltningen vid misstänkt VAP.

Denna studie testar hypotesen att en "biomarkörstyrd rekommendation om antibiotika" kommer att förbättra antibiotikaförvaltningen hos patienter med misstänkt VAP samtidigt som likvärdiga patientresultat bibehålls.

Rekryteringen för RCT kommer att avslutas när BAL har utförts på 210 patienter. För regulatoriska ändamål kommer studien att fortsätta tills uppföljningsdata har samlats in för den 210:e patienten.

Säkerhetsåtgärder kommer att göras i samband med bronkoskopi och BAL och kommer att omfatta SaO2, hjärtfrekvens, BP, PaO2:FiO2 före och efter proceduren. Biverkningar som anses relaterade till antibiotika kommer också att registreras. SAE, som beskrivs nedan, kommer att registreras.

Markörer för inflammation kommer att mätas i BALF och kommer att inkludera men inte begränsas till IL-1b och IL-8.

Vårdens resursanvändning kommer att uppskattas utifrån vårdtiden på intensivvården (nivå 3 och nivå 2 vård) och från sjukhusvistelsen. Data kommer att samlas in från randomisering fram till utskrivning eller dödsfall, beroende på vilket som inträffar först, under maximalt 56 dagar.

Urvalsstorleken är baserad på förändringar i frekvensfördelningen av AFD mot fler patienter som har mer AFD under de 7 dagarna efter BAL. Med hjälp av modeller som beskrivs i studieprotokollet som exempel på olika effektstorlekar skulle vi bedöma att effektstorlekar på 0,7 och över skulle representera en viktig klinisk skillnad under biomarkörstyrd vård. Från denna undersökning bedömdes vår effektberäkning balansera detekterbar effektstorlek mot genomförbar rekrytering, på grundval av att för att detektera en effektstorlek på 0,0797 krävs 90 patienter per studiearm. För att möjliggöra ett avhopp på 15 % (från icke utvärderbara data vid problem med att köra biomarköranalyser etc), krävs en total provstorlek på 210 patienter.

Data kommer att samlas in om processen för att genomföra försöket. I den situation att patienten har ett biomarkörresultat som utesluter VAP men ICU-konsulten inte följer rekommendationen, kommer ICU-konsulten att bli ombedd att fylla i ett frågeformulär för att ge information om varför rekommendationen inte följts.

Randomisering kommer att utföras av en utsedd forskare som är utbildad i användningen av biomarkörkitet. Randomiseringen kommer att utföras med hjälp av en webbaserad randomiseringstjänst värd för NCTU. Patienterna kommer att randomiseras till 'biomarkör-guided rekommendation för antibiotika' eller 'rutinmässig användning av antibiotika' i ett 1:1-förhållande med stratifiering per plats. Permuterade block av variabel längd kommer att användas och avslöjas inte för utredarna. Vid inskrivningen kommer forskargruppen att informera forskaren om att en BAL ska utföras så att forskaren kan randomisera patienten. Varje patient kommer att tilldelas ett unikt identifikationsnummer som teknikern anger i randomiseringssystemet. Patienten kommer sedan att tilldelas endera studiearmen i enlighet med randomiseringsschemat. Online-randomiseringstjänsten kommer att instruera forskaren att antingen 'ANALYSERA PROVET VID ANKOMST' (dvs. gruppen 'biomarkörstyrda rekommendationer om antibiotika') eller 'ANALYSERA INTE PROVET VID ANKOMST' (dvs. Gruppen "Rutinmässig användning av antibiotika"). Randomiseringstjänsten kommer automatiskt att bekräfta randomiseringsdetaljer till NCTU via e-post och forskaren kommer också att skicka BALF-biomarkörresultatet till NCTU med den unika identifieraren.

Eftersom alla rekryterade patienter kommer att genomgå samma studieprocedurer kommer det kliniska teamet initialt att vara blinda för studiearmen. Forskaren utför randomiseringen och bearbetar antingen provet eller inte. Under de 6 timmar som det tar att bearbeta provet med CBA kommer det kliniska teamet att bli blind för studiearmen. Efter denna period kommer det kliniska teamet att avblindas av forskaren som kommer att informera det kliniska teamet om biomarkörresultatet eller att biomarkörstestet inte har utförts.

En kostnadsanalys inom rättegången kommer att göras för att bedöma effekten av biomarkörbaserad vägledning av VAP-hantering på sjukhusets resursanvändning från randomiseringspunkten tills utskrivning eller dödsfall, beroende på vilket som inträffar först, under maximalt 56 dagar. Resursanvändning på patientnivå kommer att uppskattas utifrån längden på ICU-vistelsen och längden på sjukhusvistelsen. Genomsnittlig sjukhusresursanvändning och tillhörande kostnader kommer att uppskattas för interventions- och standardvårdsgrupperna och jämföras. Flera regressionsanalyser kommer att utföras för att undersöka patientfaktorer som potentiellt är förknippade med kostnader. Resultatens robusthet kommer att utvärderas med hjälp av känslighetsanalyser.

Data som tas emot vid NCTU kommer att behandlas enligt CTU SOP, inklusive inmatning av data i en säker central databas. Ansvaret för underhållet av databasen ligger på studieledaren.

Försöket kommer att hanteras genom Newcastle Clinical Trials Unit (NCTU). Huvudutredarna kommer att ansvara för det dagliga studieuppförandet på plats.

NCTU kommer att ge daglig support, ge provträning och rutinmässiga övervakningsbesök.

Kvalitetskontroll kommer att upprätthållas genom efterlevnad av NCTU SOPs, studieprotokoll, principerna för GCP, forskningsstyrning och kliniska prövningsbestämmelser. En oberoende dataövervaknings- och etikkommitté (DMEC) kommer att sammankallas för att genomföra oberoende granskning. Syftet med denna kommitté kommer att vara att övervaka effekt- och säkerhetseffektpunkter. Endast DMEC kommer att ha tillgång till oblindade studiedata. Kommittén kommer att sammanträda minst 3 gånger, i början, mitten och slutförandet av studien. Vid det första mötet kommer DMEC att diskutera och ge råd om införandet av en interimsanalys och eventuellt antagande av en formell stoppregel för effektivitet eller säkerhet.

En Trial Steering Committee (TSC) kommer att inrättas för att tillhandahålla övergripande övervakning av rättegången. Kommittén kommer att sammanträda vid baslinjen och med jämna mellanrum under rekryteringen.

Övervakning av studiens uppförande och insamlade data kommer att utföras genom en kombination av central granskning och platsövervakningsbesök för att säkerställa att studien genomförs i enlighet med GCP. Övervakning av studieplats kommer att utföras av NCTU. De huvudsakliga fokusområdena kommer att inkludera samtycke, allvarliga biverkningar och väsentliga dokument i studiefiler.

Alla övervakningsresultat kommer att rapporteras och följas upp med lämpliga personer i tid.

Studien kan bli föremål för inspektioner och revision av Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust under deras uppdrag som sponsor, och andra tillsynsorgan för att säkerställa efterlevnad av GCP. Utredarna/institutionerna kommer att tillåta försöksrelaterad övervakning, revisioner, REC-granskning och myndighetsinspektion(er), vilket ger direkt tillgång till källdata/dokument.