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噬血细胞综合征或选定原发性免疫缺陷的低强度调理 (BMT CTN 1204) (RICHI)

2022年12月6日 更新者：Medical College of Wisconsin

针对患有噬血细胞综合征或特定原发性免疫缺陷 (RICHI) 的儿童和成人的低强度调理 (BMT CTN #1204)

HLH、HLH 相关疾病、慢性肉芽肿 (CGD)、HIGM1、免疫失调、多内分泌病、肠病和 X 连锁遗传 (IPEX) 和严重的 LAD-I 代表原发性免疫疾病，如果不进行造血细胞移植 (HCT)，这些疾病通常是致命的. 然而，移植往往并发炎症、感染和其他合并症。 此外，这些疾病已被证明可以通过部分嵌合来治愈，使它们成为使用强度降低方法的理想目标，其中一部分患者可能无法实现完全供体嵌合，而是实现稳定的混合嵌合。 在 HLH 患者的机构系列中，降低强度的调节策略已证明可提高生存率并降低治疗相关死亡率 (TRM)（Cooper 等人，2006 年；Marsh 等人，2010 年；Marsh 等人，2011 年）。 然而，移植物丢失和不稳定的嵌合现象仍然是挑战。 辛辛那提儿童医院的一个机构案例系列展示了完全或高水平的嵌合现象，并使用中间（第 -14 天）定时阿仑单抗改善了持久植入（Marsh 等人，2013b）。 本研究旨在通过前瞻性多中心研究（包括 HLH 和其他原发性免疫缺陷）测试中间 RIC 策略的有效性，其中 RIC 同种异体移植已被证明是可行的，并且稳定的嵌合体是有疗效的。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这项 II 期临床试验的主要目标是确定接受免疫缺陷治疗的患者的一年总生存期，包括 HLH、HLH 样疾病、CGD、HIGM1、IPEX 综合征和匹配相关供体 (MRD) 的严重 LAD-I )/ 匹配的无关供体 (MUD) 骨髓移植使用强度降低的调节策略，包括阿仑单抗的中间时间。 供体选择是未受影响的相关骨髓供体，在 HLA-A、-B（中等或更高分辨率）和 -DRB1（使用基于 DNA 的分型的高分辨率）或 7/8 或 8 上匹配 6/6 /8 匹配人类白细胞抗原 (HLA)-A、-B、-C 和 -DRB1（使用基于 DNA 的高分辨率分型），或 7/8 或 8/8 匹配的无关骨髓供体HLA-A、-B、-C 和 -DRB1（高分辨率，使用基于 DNA 的分型）。 从第 -14 天开始，移植预处理方案将包括氟达拉滨、美法仑和阿仑单抗 (Flu/Mel/Alem)。 移植物抗宿主病 (GVHD) 预防将包括通过植入的环孢菌素和皮质类固醇。 移植后支持治疗将包括感染监测和预防，以及针对特定疾病的支持治疗。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

47

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 4E3
        • British Columbia Children's Hosp-Vancouver
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、加拿大、H3T1C5
        • Hopital Sainte-Justine
      • Montreal、Quebec、加拿大、H4A 3J1
        • McGill University - Montreal
  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60614-3363
        • Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute/Children's Hospital of Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48105-2967
        • University of Michigan Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27599-7305
        • University of North Carolina at Chapel Hill
      • Durham、North Carolina、美国、27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239-3098
        • Oregon Health and Science University
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75235
        • Children's Medical Center of Dallas
      • Fort Worth、Texas、美国、76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98109-1024
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53211
        • Midwest Children's Cancer

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

4个月 至 45年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准

  1. 入组时患者年龄≥ 3 个月且≤ 45 岁。
  2. 符合以下一种需要 HCT 的免疫疾病 (2A-2F) 的标准：

2A.具有 HCT 指征的 HLH 或相关疾病 [a. 与 HLH 相关的遗传基因突变：PRF1、UNC13D (MUNC13-2)、STXBP2 (MUNC18-2)、STX11、RAB2​​7A（Griscelli 综合征，2 型）、SH2D1A (XLP1)、XIAP (XLP2)、LYST（Chediak-Higashi 综合征） ) - 或 - b.符合 HLH 的临床标准，根据 HLH-94 或 HLH-2004（地塞米松/依托泊苷）难以治疗，或过度炎症反复发作 - 或 - c。符合 HLH 的临床标准，没有确定的基因缺陷，有受影响的兄弟姐妹 - 或 - 在最后一次评估时 NK 细胞功能降低或缺失， - 或 - CNS 炎症史，如 CSF 细胞增多或 MRI 过度炎症证据中枢神经系统]

2B。 CAEBV：伴有或不伴有相关淋巴瘤（完全缓解）或活动性 HLH 的慢性 EBV 感染 (CAEBV) 患者。 请注意，此诊断不同于移植后淋巴组织增生性疾病/EBV 相关淋巴组织增生性疾病 (PTLD/LPD)。 [患者必须满足以下所有条件：a.严重的进行性疾病，通常伴有发烧、淋巴结肿大和脾肿大，开始于原发性 EBV 感染或与 EBV 病毒衣壳抗体 (≥ 1:5120) 或早期抗原 (≥ 1:640) 的抗体滴度显着升高有关，或显着升高血液中的 EBV DNA； - 和 - b。淋巴细胞浸润组织（例如，淋巴结、肝、肺、中枢神经系统、骨髓、眼睛、皮肤）； - 和 - c。受影响组织中 EBV DNA、RNA 或蛋白质水平升高； - 和 - d。 没有 HIV 或移植后淋巴增生性疾病]

2C。具有 HCT 指征的慢性肉芽肿病 [a. 二氢罗丹明 (DHR) 测定的氧化爆发 < 10% 正常 - 和 - b. gp91phox、p47phox、p67phox、p22phox 或 p40phox 中记录的 CGD 突变 - 和 - c。以下一项或多项证明的严重疾病： 一种或多种可能危及生命的感染史；炎症性肠病;身高不高

2D。 X 连锁 Hyper IgM 综合征 (HIGM1) [a. 血清 IgG 降低（比年龄正常值低 2 个标准差以上）- 和 - b. CD40LG 突变 - 或 - 具有 HIGM1 的母系相关男性家族史]

2E。 IPEX 综合症 [a. FOXP3+ CD4+ T 细胞缺失 - 或 - FOXP3+CD4+ T 细胞功能异常 - 和 - b. FoxP3 中的疾病相关突变（女性双等位基因）- 或 - 临床诊断为 IPEX 的母系相关男性家族史]

2F。严重的白细胞粘附缺陷，I 型 (LAD-I) [a. 中性粒细胞 CD18 表达减少 (

3.兰斯基或卡诺夫斯基表现状态≥50%。

4. 患者的捐赠者必须愿意并能够提供骨髓干细胞，并且：

一种。 在 HLA-A 和 -B（中等或更高分辨率）和 -DRB1（使用基于 DNA 的分型的高分辨率）上匹配 6/6 的未受影响的同胞供体或 b. 与 HLA-A、-B、-C（中等或更高分辨率）和 -DRB1（使用基于 DNA 的分型的高分辨率）匹配为 7/8 或 8/8 的未受影响的相关供体（兄弟姐妹除外）或者 c. 在 HLA-A、-B、-C 和 -DRB1 上匹配为 7/8 或 8/8 的无关供体（使用基于 DNA 的分型在高分辨率下）。

5. 患者必须具有足够的器官功能，通过以下方式衡量：

  1. 心脏：左心室射血分数 (LVEF) > 40%；或超声心动图显示 LV 缩短分数 (LVSF) > 26%。
  2. 肾脏：计算值或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) > 50 mL/min/1.73m^2
  3. 肝脏：足够的肝功能：根据当地实验室，血清结合（直接）胆红素 < 年龄正常上限的 2 倍（吉尔伯特综合征引起的孤立性高胆红素血症或持续性肝脏炎症引起的高胆红素血症除外，活跃的 HLH）；根据当地实验室，谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 正常上限的 10 倍（在持续性活动性 HLH 的情况下，由于肝脏炎症导致的转氨酶水平升高除外）。

  4. 肺部：患者在移植时可能未接受机械通气支持或患有进行性肺部感染；肺功能测试 (PFT)，一秒用力呼气容积 (FEV1) > 正常值的 50%，并且针对 Hgb 校正的肺一氧化碳弥散量 (DLCO) > 正常值的 50%。 无法进行 PFT 的患者应具有稳定的呼吸状态，SaO2 > 90%，最大吸氧量为 2L/min。

    6. 签署知情同意书。

    排除标准：

    1. 入组后 6 个月内进行造血干细胞移植。
    2. 入组时不受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在接受适当的抗微生物药物治疗并出现进展或无临床改善）。 我们认识到，患有 CAEBV 的患者在开始移植治疗时可能有持续的 EBV 病毒血症，但其他患者在入组时（或在开始准备方案之前）应该没有不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
    3. 怀孕或哺乳。
    4. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
    5. 入组后 2 周内使用阿仑单抗。
    6. 既往或当前恶性肿瘤病史，尤其是可能复发和进展的恶性肿瘤，但 (1) 与免疫缺陷相关的 EBV 相关淋巴瘤或与 X 连锁 LPD 相关的淋巴瘤处于良好缓解状态，因为它们不太可能治疗后复发； (2)基底细胞癌切除或宫颈原位癌治疗。 除非礼宾官员或其中一位礼宾主席批准，否则不允许以治愈为目的治疗癌症。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：造血干细胞移植
参与者将接受非清髓性同种异体造血干细胞移植。
生物：造血干细胞移植

注：- 号是移植前的天数，+ 号是移植后的天数。

  • 阿仑单抗 0.2mg/kg 第 14、-13、-12、-11、-10 天
  • -8、-7、-6、-5、-4 天氟达拉滨 30 mg/m2
  • 第-3天马法兰140mg/m2

GVHD 预防将包括以下内容：

  • 第 -3 天至第 +100 天使用环孢菌素，维持 250-500 ng/mL 的水平，然后逐渐减量至第 +180 天。
  • 甲泼尼龙 2 mg/kg/天，第 -2 天和 -1 天，1 mg/kg/天，第 0 天至第 +28 天，然后在 1 个月内逐渐减量。 从第 0 天开始可以用口服泼尼松替代（1.2 mg/kg/天）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体生存 (OS) 参与者的百分比
大体时间：移植后 1 年 18 个月
总生存期定义为任何原因死亡后的生存期。
移植后 1 年 18 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
按疾病类型划分的总生存期 (OS) 参与者百分比
大体时间：移植后 1 年 18 个月
总生存期定义为任何原因死亡后的生存期。
移植后 1 年 18 个月
移植后 HLH 再激活的 HLH 参与者百分比
大体时间：移植后 1 年

系统性 HLH 再激活：移植后 HLH 再激活的定义是病理性炎症的临床和实验室证据（持续发热、进行性血细胞减少、铁蛋白和可溶性 IL2Rα 升高、纤维蛋白原减少、肝脾肿大、终末器官损伤），不能归因于其他原因。

中枢神经系统 (CNS) HLH 再激活：HLH 患者的 CNS 炎症再激活可能伴有或不伴有精神状态改变，其定义为脑脊液 (CSF) 细胞增多或 MRI 与 CNS 炎症一致，不能归因于其他原因。
移植后 1 年
中性粒细胞移植参与者的百分比
大体时间：移植后第 42 天
中性粒细胞绝对计数 (ANC) 植入的时间定义为在不同日期进行的三个测量中的第一个，即患者在预处理方案诱导的最低点后具有 ≥ 500x10^6/升的绝对中性粒细胞计数。
移植后第 42 天
血小板移植参与者的百分比
大体时间：移植后第 100 天
血小板植入被定义为在患者达到血小板计数 > 20,000 / 微升的不同日期进行的至少 3 次测量的第一天，并且患者在预处理方案诱导的最低点后至少 7 天不依赖血小板输注。
移植后第 100 天
存活并持续植入的参与者百分比
大体时间：移植后 1 年
持续植入定义为到第 42 天时全血供体嵌合现象的发生率 > 5%，同时没有任何原发性或继发性移植失败。 原发性移植物失败定义为第 +42 天<5% 的供体嵌合体、第二次干细胞输注、DLI（为控制感染而给予供体 CTL 的情况除外）或首次 HCT 后的第二次 HCT。 继发性移植物失败被定义为 < 5% 的供体嵌合体在初始植入后。
移植后 1 年
按疾病类型分类的持续移植存活的参与者百分比
大体时间：移植后 1 年
持续植入定义为到第 42 天时全血供体嵌合现象的发生率 > 5%，同时没有任何原发性或继发性移植失败。 原发性移植物失败定义为第 +42 天<5% 的供体嵌合体、第二次干细胞输注、DLI（为控制感染而给予供体 CTL 的情况除外）或首次 HCT 后的第二次 HCT。 继发性移植物失败被定义为 < 5% 的供体嵌合体在初始植入后。
移植后 1 年
患有急性移植物抗宿主病 (GVHD) 的参与者人数
大体时间：移植后 1 年

急性 GVHD 根据 Przepiorka 等人 1995 年提出的评分系统进行分级：

皮肤阶段：

0：无皮疹

  1. 皮疹
  2. 25-50% 的体表面积出现皮疹
  3. > 50% 的体表面积出现皮疹
  4. 伴有大疱形成的全身性红皮病

肝阶段（基于胆红素水平）*：

0:

  1. 2-3 毫克/分升
  2. 3.01-6 毫克/分升
  3. 6.01-15.0 毫克/分升
  4. >15 毫克/分升

胃肠道阶段*：

0：不腹泻或不腹泻

  1. 腹泻 500-999 毫升/天或持续性恶心，并有 GVHD 的组织学证据
  2. 腹泻 1000-1499 毫升/天
  3. 腹泻 >1500 毫升/天
  4. 伴有或不伴有肠梗阻的严重腹痛 * 如果列出肝脏或胃肠道的多种病因，则器官系统降级 1。

GVHD等级：

0：所有器官 0 期或 GVHD 未列为病因 I：皮肤 1-2 期和肝脏和 GI 0 期 II：皮肤 3 期或肝脏或 GI 1 期 III：肝脏 2-3 期或 GI 2-4 期IV：皮肤或肝脏 4 期
移植后 1 年
II-IV级和III-IV级急性GVHD参与者的百分比
大体时间：移植后第 100 天和 6 个月

急性 GVHD 根据 Przepiorka 等人 1995 年提出的评分系统进行分级：

皮肤阶段：

0：无皮疹

  1. 皮疹
  2. 25-50% 的体表面积出现皮疹
  3. > 50% 的体表面积出现皮疹
  4. 伴有大疱形成的全身性红皮病

肝阶段（基于胆红素水平）*：

0:

  1. 2-3 毫克/分升
  2. 3.01-6 毫克/分升
  3. 6.01-15.0 毫克/分升
  4. >15 毫克/分升

胃肠道阶段*：

0：不腹泻或不腹泻

  1. 腹泻 500-999 毫升/天或持续性恶心，并有 GVHD 的组织学证据
  2. 腹泻 1000-1499 毫升/天
  3. 腹泻 >1500 毫升/天
  4. 伴有或不伴有肠梗阻的严重腹痛 * 如果列出肝脏或胃肠道的多种病因，则器官系统降级 1。

GVHD等级：

0：所有器官 0 期或 GVHD 未列为病因 I：皮肤 1-2 期和肝脏和 GI 0 期 II：皮肤 3 期或肝脏或 GI 1 期 III：肝脏 2-3 期或 GI 2-4 期IV：皮肤或肝脏 4 期
移植后第 100 天和 6 个月
患有慢性 GVHD 的参与者人数
大体时间：移植后 1 年
根据 2005 年 NIH 共识标准（Filipovich 等人，2005 年），慢性 GVHD 按严重程度分类：无、轻度、中度和重度。
移植后 1 年
慢性 GVHD 参与者的百分比
大体时间：移植后 1 年
根据 2005 年 NIH 共识标准（Filipovich 等人，2005 年），慢性 GVHD 按严重程度分类：无、轻度、中度和重度。 根据该分类，慢性 GVHD 的发生被定义为轻度、中度或重度慢性 GVHD 的发生。
移植后 1 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Medical College of Wisconsin

合作者

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年12月1日

初级完成 (实际的)

2016年9月23日

研究完成 (实际的)

2016年12月1日

研究注册日期

首次提交

2013年10月29日

首先提交符合 QC 标准的

2013年11月25日

首次发布 (估计)

2013年12月2日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2022年12月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年12月6日

最后验证

2022年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • BMTCTN1204
  • 5U24CA076518 (美国 NIH 拨款/合同)
  • 2U10HL069294-11 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

调查结果将以手稿形式发表。

IPD 共享时间框架

在参与地点正式结束研究后 6 个月内。

IPD 共享访问标准

可供公众使用。

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