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血球貪食症候群または選択された原発性免疫不全に対する強度の低下したコンディショニング (BMT CTN 1204) (RICHI)

2022年12月6日 更新者：Medical College of Wisconsin

血球貪食症候群または選択された原発性免疫不全症 (RICHI) (BMT CTN #1204) の子供と大人のための強度の低いコンディショニング

HLH、HLH 関連障害、慢性肉芽腫症 (CGD)、HIGM1、免疫調節不全、多発性内分泌障害、腸疾患、X 連鎖遺伝 (IPEX)、および重度の LAD-I は、造血細胞移植 (HCT) なしでは通常致命的な原発性免疫障害を表します. しかし、移植は、炎症、感染、その他の併存疾患によって複雑になることがよくあります。 さらに、これらの障害は部分キメラ現象で治癒することが示されているため、患者の一部が完全なドナーキメラ現象を達成せず、代わりに安定した混合キメラ現象を達成する可能性がある低強度アプローチの使用の理想的なターゲットとなっています。 強度を抑えたコンディショニング戦略は、HLH 患者の施設シリーズで、治療関連死亡率 (TRM) の減少を伴う生存率の改善を実証しています (Cooper et al., 2006; Marsh et al., 2010; Marsh et al., 2011)。 ただし、移植片の損失と不安定なキメリズムは課題のままです。 Cincinnati Children's Hospital の施設内症例シリーズでは、中間 (-14 日目) のタイミングの alemtuzumab を使用して、完全または高レベルのキメリズムと耐久性のある生着の改善が実証されました (Marsh et al., 2013b)。 この研究は、HLH および RIC による同種異系移植が実現可能であり、安定したキメリズムが治癒的であることが示されている他の原発性免疫不全症を含む前向き多施設研究において、中間 RIC 戦略の有効性をテストすることを目的としています。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この第 II 相臨床試験の主な目的は、HLH、HLH 様疾患、CGD、HIGM1、IPEX 症候群、および関連ドナーが一致する重度の LAD-I (MRD )/ アレムツズマブの中間タイミングを含む、強度を下げたコンディショニング戦略を使用した適合非血縁ドナー (MUD) 骨髄移植。 -ドナーの選択は、HLA-A、-B（中間または高解像度）および-DRB1（DNAベースのタイピングを使用した高解像度）で6/6一致、または7/8または8である影響を受けていない関連骨髄ドナーですヒト白血球抗原 (HLA)-A、-B、-C、および -DRB1 の /8 マッチ (DNA ベースのタイピングを使用した高解像度で)、または 7/8 または 8/8 マッチである血縁関係のない骨髄ドナーHLA-A、-B、-C、および -DRB1 (DNA ベースのタイピングを使用した高解像度)。 移植調整レジメンには、フルダラビン、メルファラン、およびアレムツズマブが含まれ、-14 日目 (インフルエンザ/メル/アレム) から開始されます。 移植片対宿主病（GVHD）の予防は、生着によるシクロスポリンとコルチコステロイドで構成されます。 移植後の支持療法には、感染の監視と予防、および疾患固有の支持療法が含まれます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

47

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60614-3363
        • Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Dana Farber Cancer Institute/Children's Hospital of Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48105-2967
        • University of Michigan Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • Rochester、New York、アメリカ、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599-7305
        • University of North Carolina at Chapel Hill
      • Durham、North Carolina、アメリカ、27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland、Oregon、アメリカ、97239-3098
        • Oregon Health and Science University
    • Texas
      • Dallas、Texas、アメリカ、75235
        • Children's Medical Center of Dallas
      • Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98109-1024
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53211
        • Midwest Children's Cancer
  • カナダ
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、カナダ、V5Z 4E3
        • British Columbia Children's Hosp-Vancouver
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、カナダ、H3T1C5
        • Hopital Sainte-Justine
      • Montreal、Quebec、カナダ、H4A 3J1
        • McGill University - Montreal

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

4ヶ月～45年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準

  1. -患者は登録時の年齢が3か月以上45歳以下です。
  2. -HCTを必要とする次の免疫障害（2A-2F）のいずれかの基準を満たしています。

2A。 ＨＣＴの適応を有するＨＬＨまたは関連障害［ａ． HLH に関連する遺伝性遺伝子変異: PRF1、UNC13D (MUNC13-2)、STXBP2 (MUNC18-2)、STX11、RAB2​​7A (Griscelli 症候群、2 型)、SH2D1A (XLP1)、XIAP (XLP2)、LYST (Chediak-Higashi 症候群) ) - または - b. HLHの臨床基準を満たす、HLH-94またはHLH-2004（デキサメタゾン/エトポシド）による治療に抵抗性、または過炎症の再発エピソード - または - c. -HLHの臨床基準を満たし、特定された遺伝子欠陥がなく、影響を受けた兄弟を伴う-または-最後の評価でNK細胞機能が低下または欠如している、-または-CSFの細胞増殖症またはMRIによる過炎症の証拠によって証明されるCNS炎症の病歴中枢神経系]

2B. CAEBV:慢性EBV感染症(CAEBV)の患者で、関連するリンパ腫(完全寛解)または活動性HLHの有無にかかわらず。 この診断は、移植後リンパ増殖性疾患/EBV 関連リンパ増殖性疾患 (PTLD/LPD) とは異なることに注意してください。 【次のすべてに該当する患者】通常、発熱、リンパ節腫脹および脾腫を伴う重度の進行性疾患で、EBV の初期感染として始まったか、または EBV ウイルスカプシド抗体に対する抗体価が著しく上昇した (≥ 1:5120) または初期抗原 (≥ 1:640)、または著しく上昇した血液中のEBV DNA; - そして - b.リンパ球による組織（リンパ節、肝臓、肺、CNS、骨髄、眼、皮膚など）への浸潤; - そして - c.罹患組織におけるEBV DNA、RNA、またはタンパク質の上昇; - および - d. HIVまたは移植後リンパ増殖性疾患の欠如]

2C。 ＨＣＴを適応とする慢性肉芽腫症［ａ． ジヒドロローダミン（ＤＨＲ）アッセイで酸化的バースト＜１０％正常−および− ｂ． gp91phox、p47phox、p67phox、p22phox または p40phox における CGD 変異の記録 - および - c.次の 1 つまたは複数によって証明される重篤な疾患: 生命を脅かす可能性のある 1 つまたは複数の感染症の病歴。炎症性腸疾患;身長が伸びない

2D。 X連鎖ハイパーIgM症候群（HIGM1）［a． 血清 IgG の減少 (年齢の標準偏差の 2 倍以上) - および - b. CD40LG における突然変異 - または - HIGM1 を有する母系の男性の家族歴]

2E。 ＩＰＥＸ症候群［ａ． FOXP3+ CD4+ T 細胞の欠如 - または - FOXP3+ CD4+ T 細胞の機能異常 - および - b. FoxP3 の疾患関連変異 (女性では両対立遺伝子) - または - IPEX の臨床診断を受けた母系男性の家族歴]

2F。重度の白血球接着不全、Ｉ型（ＬＡＤ－Ｉ）［ａ． 好中球でのCD18発現の減少 (

3. Lansky または Karnofsky の全身状態が 50% 以上。

4.患者のドナーは、骨髄幹細胞を提供する意思と能力があり、以下の条件を満たす必要があります。

a. HLA-A および HLA-B (中間またはそれ以上の解像度) および -DRB1 (DNA ベースのタイピングを使用した高解像度) で 6/6 一致する影響を受けていない兄弟ドナーまたは b. -HLA-A、-B、-C（中程度以上の解像度で）および-DRB1（DNAベースのタイピングを使用した高解像度で）が7/8または8/8一致する、罹患していない血縁ドナー（兄弟以外）またはc。 HLA-A、-B、-C、および -DRB1 で 7/8 または 8/8 一致する血縁関係のないドナー (DNA ベースのタイピングを使用した高解像度で)。

5.患者は、以下によって測定される適切な臓器機能を持っている必要があります。

  1. 心臓: 左心室駆出率 (LVEF) > 40%;または左心室短縮率 (LVSF) > 26% 心エコー図による。
  2. 腎臓: 計算値または放射性同位体糸球体濾過率 (GFR) > 50 mL/分/1.73m^2
  3. 肝臓: 適切な肝機能: 血清共役 (直接) ビリルビン < 地元の研究所による年齢の通常の上限の 2 倍 (ただし、ギルバート症候群による孤立性高ビリルビン血症、または持続性の状況での肝臓の炎症の結果としての高ビリルビン血症を除く)アクティブHLH）; -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が、地元の検査機関による正常の上限の10倍未満（ただし、持続的で活動的なHLHの設定における肝臓の炎症の結果としてのトランスアミナーゼレベルの上昇を除く）。

  4. 肺: 患者は人工呼吸器を使用していないか、移植時に肺感染症が進行している可能性があります。 -1秒間の努力呼気量（FEV1）が正常の50％を超える肺機能検査（PFT）およびHgbで補正された一酸化炭素の肺の拡散能力（DLCO）が正常の50％を超える。 PFT を受けることができない患者は、最大 2L/分の酸素補給で SaO2 > 90% の安定した呼吸状態を維持する必要があります。

    6. 署名済みのインフォームド コンセント。

    除外基準:

    1. -登録後6か月以内の造血幹細胞移植。
    2. -制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症（現在、適切な抗菌薬を投与されており、進行中または臨床的改善がない）登録時。 CAEBV 患者は、移植療法の開始時に EBV ウイルス血症が進行している可能性があることを認識していますが、他の患者は、登録時 (または準備レジメンの開始前) に制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染があってはなりません。
    3. 妊娠中または授乳中。
    4. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清陽性。
    5. -登録から2週間以内のアレムツズマブ。
    6. -以前または現在の悪性腫瘍の病歴、特に再発および進行の可能性がある悪性腫瘍。ただし、（1）免疫不全に関連するEBV関連リンパ腫または良好な寛解中のX連鎖LPDに関連するリンパ腫を除きます。治療後の再発; (2) 切除された基底細胞癌または処置された上皮内子宮頸癌。 プロトコルオフィサーまたはプロトコル議長の1人によって承認されない限り、根治目的で治療されるがんは許可されません。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：造血幹細胞移植
参加者は、非骨髄破壊的同種造血幹細胞移植を受けます。
生物学的：造血幹細胞移植

注: - 記号は移植前の日数、+ 記号は移植後の日数です。

  • アレムツズマブ 0.2mg/kg Day-14,-13,-12,-11,-10
  • -8、-7、-6、-5、-4 日目にフルダラビン 30 mg/m2
  • -3日目にメルファラン140mg/m2

GVHD 予防は、以下で構成されます。

  • -3 日目から +100 日目にシクロスポリンを投与し、250 ～ 500 ng/mL のレベルを維持し、その後 +180 日目まで漸減します。
  • -2日目と-1日目にメチルプレドニゾロン2mg/kg/日、0日目から+28日目に1mg/kg/日、その後1ヶ月かけて漸減。 経口プレドニゾンは、0 日目から開始することができます (1.2 mg/kg/日)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存率（OS）のある参加者の割合
時間枠：移植後1年18ヶ月
全生存は、あらゆる原因による死亡の生存として定義されます。
移植後1年18ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
疾患の種類別の全生存率 (OS) のある参加者の割合
時間枠：移植後1年18ヶ月
全生存は、あらゆる原因による死亡の生存として定義されます。
移植後1年18ヶ月
移植後にHLH再活性化を伴うHLH参加者の割合
時間枠：移植後1年

全身性 HLH 再活性化: 移植後の HLH 再活性化は、他の原因に起因しない病理学的炎症 (持続性の発熱、進行性血球減少症、フェリチンおよび可溶性 IL2Rα の上昇、フィブリノーゲンの減少、肝脾腫、末端器官の損傷) の臨床的および検査的証拠によって定義されます。

中枢神経系 (CNS) HLH の再活性化: HLH 患者における CNS 炎症の再活性化は、精神状態の変化を伴う場合と伴わない場合があり、脳脊髄液 (CSF) の細胞増殖症または他の原因に起因しない CNS 炎症と一致する MRI によって定義されます。
移植後1年
好中球生着のある参加者の割合
時間枠：移植後42日目
絶対好中球数 (ANC) 生着までの時間は、コンディショニング養生法が最下点を誘導した後、患者の絶対好中球数が 500x10^6/リットル以上である、異なる日に 3 回測定したうちの最初の測定値として定義されます。
移植後42日目
血小板生着のある参加者の割合
時間枠：移植後100日目
血小板生着は、患者が血小板数 > 20,000 / マイクロリットルを達成し、患者が最低 7 日間の条件付けレジメンに続いて血小板輸血に依存しない、異なる日に最低 3 回の測定の最初の日として定義されます。
移植後100日目
持続的な移植で生きている参加者の割合
時間枠：移植後1年
持続的な生着は、42 日目までに 5% 以上の全血ドナーのキメリズムが発生し、一次または二次の移植片の失敗がないことと定義されます。 一次移植片失敗は、+42 日目、2 回目の幹細胞注入、DLI (感染制御のためにドナー CTL を投与した場合を除く)、または元の HCT に続く 2 回目の HCT までに 5% 未満のドナーキメリズムとして定義されます。 二次移植失敗は、最初の生着後のドナーキメリズムが 5% 未満であると定義されます。
移植後1年
病気の種類ごとの持続的な生着で生きている参加者の割合
時間枠：移植後1年
持続的な生着は、42 日目までに 5% 以上の全血ドナーのキメリズムが発生し、一次または二次の移植片の失敗がないことと定義されます。 一次移植片失敗は、+42 日目、2 回目の幹細胞注入、DLI (感染制御のためにドナー CTL を投与した場合を除く)、または元の HCT に続く 2 回目の HCT までに 5% 未満のドナーキメリズムとして定義されます。 二次移植失敗は、最初の生着後のドナーキメリズムが 5% 未満であると定義されます。
移植後1年
急性移植片対宿主病（GVHD）の参加者数
時間枠：移植後1年

急性 GVHD は、Przepiorka et al.1995 によって提案されたスコアリング システムに従って等級付けされます。

肌の段階:

0:発疹なし

  1. 発疹
  2. 体表面積の 25 ～ 50% の発疹
  3. 体表面積の50%を超える発疹
  4. 水疱形成を伴う全身性紅皮症

肝ステージ (ビリルビンレベルに基づく)*:

0:

  1. 2～3mg/dL
  2. 3.01～6mg/dL
  3. 6.01～15.0mg/dL
  4. >15mg/dL

消化器病期*:

0: 下痢または下痢なし

  1. GVHD の組織学的証拠を伴う下痢 500 ～ 999 mL/日または持続性の吐き気
  2. 下痢 1000-1499 mL/日
  3. 下痢 >1500 mL/日
  4. イレウスを伴うまたは伴わない重度の腹痛 * 肝臓または消化管に複数の病因がリストされている場合、臓器系は 1 段階下げられます。

GVHDグレード:

0: すべての臓器ステージ 0 または病因として記載されていない GVHD I: 皮膚病期 1 ～ 2 および肝臓および消化器病期 0 II: 皮膚病期 3 または肝臓または消化器病期 1 III: 肝臓病期 2 ～ 3 または消化器病期 2 ～ 4 IV: 皮膚または肝臓のステージ 4
移植後1年
グレード II～IV およびグレード III～IV の急性 GVHD の参加者の割合
時間枠：移植後100日目と6ヶ月

急性 GVHD は、Przepiorka et al.1995 によって提案されたスコアリング システムに従って等級付けされます。

肌の段階:

0:発疹なし

  1. 発疹
  2. 体表面積の 25 ～ 50% の発疹
  3. 体表面積の50%を超える発疹
  4. 水疱形成を伴う全身性紅皮症

肝ステージ (ビリルビンレベルに基づく)*:

0:

  1. 2～3mg/dL
  2. 3.01～6mg/dL
  3. 6.01～15.0mg/dL
  4. >15mg/dL

消化器病期*:

0: 下痢または下痢なし

  1. GVHD の組織学的証拠を伴う下痢 500 ～ 999 mL/日または持続性の吐き気
  2. 下痢 1000-1499 mL/日
  3. 下痢 >1500 mL/日
  4. イレウスを伴うまたは伴わない重度の腹痛 * 肝臓または消化管に複数の病因がリストされている場合、臓器系は 1 段階下げられます。

GVHDグレード:

0: すべての臓器ステージ 0 または病因として記載されていない GVHD I: 皮膚病期 1 ～ 2 および肝臓および消化器病期 0 II: 皮膚病期 3 または肝臓または消化器病期 1 III: 肝臓病期 2 ～ 3 または消化器病期 2 ～ 4 IV: 皮膚または肝臓のステージ 4
移植後100日目と6ヶ月
慢性GVHDの参加者数
時間枠：移植後1年
慢性 GVHD は、2005 年 NIH コンセンサス基準 (Filipovich et al. 2005) に従って、重大度のカテゴリ (なし、軽度、中等度、重度) に分類されます。
移植後1年
慢性GVHDの参加者の割合
時間枠：移植後1年
慢性 GVHD は、2005 年 NIH コンセンサス基準 (Filipovich et al. 2005) に従って、重大度のカテゴリ (なし、軽度、中等度、重度) に分類されます。 慢性 GVHD の発生は、この分類による軽度、中等度、または重度の慢性 GVHD の発生として定義されます。
移植後1年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Medical College of Wisconsin

協力者

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年12月1日

一次修了 (実際)

2016年9月23日

研究の完了 (実際)

2016年12月1日

試験登録日

最初に提出

2013年10月29日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年11月25日

最初の投稿 (見積もり)

2013年12月2日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2022年12月8日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年12月6日

最終確認日

2022年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • BMTCTN1204
  • 5U24CA076518 (米国 NIH グラント/契約)
  • 2U10HL069294-11 (米国 NIH グラント/契約)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

調査結果は原稿に掲載されます。

IPD 共有時間枠

-参加施設での公式の研究閉鎖から6か月以内。

IPD 共有アクセス基準

一般公開されています。

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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