Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Konditionering med reducerad intensitet för hemofagocytiska syndrom eller utvalda primära immunbrister (BMT CTN 1204) (RICHI)

6 december 2022 uppdaterad av: Medical College of Wisconsin

Konditionering med reducerad intensitet för barn och vuxna med hemofagocytiska syndrom eller utvalda primära immunbrister (RICHI) (BMT CTN #1204)

HLH, HLH-relaterade störningar, kronisk granulomatös (CGD), HIGM1, immun dysregulation, polyendokrinopati, enteropati och X-länkad nedärvning (IPEX) och svår LAD-I representerar primära immunsjukdomar som vanligtvis är dödliga utan hematopoetisk celltransplantation (HCT) . Emellertid kompliceras transplantation ofta av inflammation, infektion och andra komorbiditeter. Dessutom har dessa störningar visat sig botas med partiell chimerism, vilket gör dem till ett idealiskt mål för användning av tillvägagångssätt med reducerad intensitet, där en del av patienterna kanske inte uppnår full donatorchimerism, utan istället uppnår stabil blandad chimerism. Konditioneringsstrategier med reducerad intensitet har visat förbättrad överlevnad med minskad behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) i institutionsserier för patienter med HLH (Cooper et al., 2006; Marsh et al., 2010; Marsh et al., 2011). Emellertid förblir transplantatförlust och instabil chimerism utmaningar. En institutionell fallserie från Cincinnati Children's Hospital visade på full eller hög nivå chimerism och förbättrad varaktig engraftment med intermediär (Dag -14) timing alemtuzumab (Marsh et al., 2013b). Denna studie syftar till att testa effektiviteten av Intermediate RIC-strategin i en prospektiv multicenterstudie inklusive HLH såväl som andra primära immunbrister där allogen transplantation med RIC har visat sig vara genomförbar och stabil chimerism är botande.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det primära målet med denna kliniska fas II-studie är att fastställa den ettåriga totala överlevnaden för patienter som behandlats för immunbrister inklusive HLH, HLH-liknande störningar, CGD, HIGM1, IPEX-syndrom och svår LAD-I med Matchad Related Donor (MRD). )/ Matchad obesläktad donator (MUD) benmärgstransplantation med hjälp av en konditioneringsstrategi med reducerad intensitet inklusive intermediär timing av alemtuzumab. Donatorvalet är en opåverkad relaterad benmärgsdonator som matchar 6/6 vid HLA-A, -B (mellanliggande eller högre upplösning) och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning) ELLER en 7/8 eller 8 /8-matchning för humant leukocytantigen (HLA)-A, -B, -C och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning), ELLER en obesläktad benmärgsdonator som är en 7/8- eller 8/8-matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 (vid hög upplösning med användning av DNA-baserad typning). Transplantationskonditioneringsregimen kommer att inkludera fludarabin, melfalan och alemtuzumab från och med dag -14 (Flu/Mel/Alem). Graft Versus Host Disease (GVHD) profylax kommer att bestå av ciklosporin och kortikosteroider genom engraftment. Understödjande vård efter transplantation kommer att omfatta infektionsövervakning och profylax samt sjukdomsspecifik stödjande vård.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

47

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Förenta staterna, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Förenta staterna, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60614-3363
        • Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute/Children's Hospital of Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48105-2967
        • University of Michigan Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • Rochester, New York, Förenta staterna, 14642
        • University of Rochester Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27599-7305
        • University of North Carolina at Chapel Hill
      • Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239-3098
        • Oregon Health and Science University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Förenta staterna, 75235
        • Children's Medical Center of Dallas
      • Fort Worth, Texas, Förenta staterna, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98109-1024
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53211
        • Midwest Children's Cancer
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 4E3
        • British Columbia Children's Hosp-Vancouver
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
        • Hopital Sainte-Justine
      • Montreal, Quebec, Kanada, H4A 3J1
        • McGill University - Montreal

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

4 månader till 45 år (Barn, Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier

  1. Patienten är ≥ 3 månader och ≤ 45 år vid tidpunkten för inskrivningen.
  2. Uppfyller kriterierna för en av följande immunsjukdomar (2A-2F) som kräver HCT:

2A. HLH eller relaterad störning med indikation för HCT [a. Ärvd genmutation associerad med HLH: PRF1, UNC13D (MUNC13-2), STXBP2 (MUNC18-2), STX11, RAB27A (Griscelli syndrom, typ 2), SH2D1A (XLP1), XiAP (XLP2), LYST (Chediak-Higashi syndrom ) - ELLER - b. Uppfyller kliniska kriterier för HLH, refraktär mot terapi enligt HLH-94 eller HLH-2004 (dexametason/etoposid), eller återkommande episoder av hyperinflammation - ELLER - c. Uppfyller kliniska kriterier för HLH, utan identifierade gendefekter, med påverkade syskon - ELLER - nedsatt eller frånvarande NK-cellsfunktion vid den senaste utvärderingen, - ELLER - en historia av CNS-inflammation som framgår av pleocytos i CSF eller MRT-bevis för hyperinflammation i CNS]

2B. CAEBV: Patienter med kronisk EBV-infektion (CAEBV) med eller utan associerat lymfom (i fullständig remission) eller aktivt HLH. Observera att denna diagnos skiljer sig från post-transplantation lymfoproliferativ störning/EBV-associerad lymfoproliferativ sjukdom (PTLD/LPD). [Patienter måste uppfylla alla följande: a. Allvarlig progressiv sjukdom, vanligtvis med feber, lymfadenopati och splenomegali som antingen började som primär EBV-infektion eller var associerad med markant förhöjda antikroppstitrar mot EBV viral kapsidantikropp (≥ 1:5120) eller tidig antigen (≥ 1:640), eller markant förhöjda EBV-DNA i blodet; - OCH - b. Infiltration av vävnader (t.ex. lymfkörtlar, lever, lungor, CNS, benmärg, öga, hud) med lymfocyter; - Och C. Förhöjt EBV DNA, RNA eller proteiner i angripna vävnader; - OCH - d. Frånvaron av hiv eller lymfoproliferativ störning efter transplantation]

2C. Kronisk granulomatös sjukdom med indikation för HCT [a. Oxidativ sprängning < 10 % normal med dihydrorhodamin (DHR) analys - OCH - b. Dokumenterad CGD-mutation(er) i gp91phox, p47phox, p67phox, p22phox eller p40phox - OCH - c. Allvarlig sjukdom som framgår av ett eller flera av följande: historia av en eller flera potentiellt livshotande infektioner; inflammatorisk tarmsjukdom; misslyckas med att trivas med höjden

2D. X-linked Hyper IgM Syndrome (HIGM1) [a. Minskad serum-IgG (mer än 2 standardavvikelser under normal för ålder) - OCH - b. Mutation i CD40LG - ELLER - familjehistoria av maternellt relaterade män med HIGM1]

2E. IPEX-syndrom [a. Frånvarande FOXP3+ CD4+ T-celler - ELLER - onormal funktion hos FOXP3+CD4+ T-celler - OCH - b. Sjukdomsassocierad mutation i FoxP3 (bi-allelisk hos kvinnor) - ELLER - familjehistoria av maternellt relaterade män med klinisk diagnos av IPEX]

2F. Svår leukocytadhesionsbrist, typ I (LAD-I) [a. Minskat CD18-uttryck på neutrofiler (

3. Lansky eller Karnofsky prestandastatus ≥ 50 %.

4. Patientens donator måste vara villig och kunna ge benmärgsstamceller och vara:

a. En opåverkad syskondonator som matchar 6/6 vid HLA-A och -B (mellanliggande eller högre upplösning) och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning) ELLER b. En opåverkad relaterad donator (förutom syskon) som matchar 7/8 eller 8/8 för HLA-A, -B, -C (vid mellanliggande eller högre upplösning) och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning) ELLER c. En obesläktad donator som är en 7/8 eller 8/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning).

5. Patienten måste ha adekvat organfunktion mätt med:

  1. Hjärta: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 40%; eller LV-förkortningsfraktion (LVSF) > 26 % med ekokardiogram.
  2. Njur: Beräknad eller radioisotop glomerulär filtreringshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2
  3. Lever: Tillräcklig leverfunktion: serumkonjugerat (direkt) bilirubin < 2 gånger övre normalgräns för ålder enligt lokalt laboratorium (med undantag för isolerad hyperbilirubinemi på grund av Gilberts syndrom, eller hyperbilirubinemi som ett resultat av leverinflammation vid persistent, aktiv HLH); alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 10x övre normalgräns enligt lokalt laboratorium (med undantag för förhöjda transaminasnivåer som ett resultat av leverinflammation vid ihållande, aktiv HLH).

  4. Lung: Patienten får inte ha mekaniskt ventilationsstöd eller ha progressiv lunginfektion vid tidpunkten för transplantationen; Lungfunktionstestning (PFT) med forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) > 50 % av det normala och lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) korrigerat för Hgb > 50 % av det normala. Patienter som inte kan genomgå PFT bör ha stabilt andningsstatus med SaO2 > 90 % på maximalt 2L/min extra syre.

    6. Undertecknat informerat samtycke.

    Exklusions kriterier:

    1. Hematopoetisk stamcellstransplantation inom 6 månader efter inskrivningen.
    2. Okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion (får för närvarande lämpliga antimikrobiella medel och upplever progression eller ingen klinisk förbättring) vid tidpunkten för inskrivningen. Vi inser att patienter med CAEBV kan ha pågående EBV-viremi vid tidpunkten för initiering av transplantationsterapi, men andra patienter bör inte ha några okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner vid tidpunkten för inskrivningen (eller innan den förberedande regimen påbörjas).
    3. Gravid eller ammande.
    4. Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV).
    5. Alemtuzumab inom 2 veckor efter registrering.
    6. Historik med tidigare eller aktuell malignitet, särskilt maligniteter med sannolikhet för återfall och progression, med undantag för (1) EBV-associerade lymfom relaterade till immunbrist eller lymfom associerade med X-länkad LPD i god remission, eftersom de är osannolikt återfall efter behandling; (2) Resekerat basalcellscancer eller behandlat cervixcarcinom in situ. Cancer som behandlas med kurativ avsikt kommer inte att tillåtas om inte godkänts av protokollansvarig eller någon av protokollstolarna.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Hematopoetisk stamcellstransplantation
Deltagarna kommer att genomgå en icke-myeloablativ allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
Biologisk: Hematopoetisk stamcellstransplantation

OBS: --tecknet är antalet dagar före transplantationen och +-tecknet är antalet dagar efter transplantationen.

  • Alemtuzumab 0,2mg/kg Dag-14,-13,-12,-11,-10
  • Fludarabin 30 mg/m2 på Dag -8,-7,-6,-5,-4
  • Melphalan 140mg/m2 på dag -3

GVHD-profylaxen kommer att bestå av följande:

  • Cyklosporin på dag -3 till dag +100, bibehåll en nivå av 250-500 ng/ml, minska sedan till dag +180.
  • Metylprednisolon 2 mg/kg/dag på dag -2 och -1, 1 mg/kg/dag på dag 0 till dag +28, sedan avta under 1 månad. Oralt prednison kan ersättas från och med dag 0 (1,2 mg/kg/dag)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med total överlevnad (OS)
Tidsram: 1 år och 18 månader efter transplantationen
Total överlevnad definieras som överlevnad av dödsfall oavsett orsak.
1 år och 18 månader efter transplantationen

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med total överlevnad (OS) efter sjukdomstyp
Tidsram: 1 år och 18 månader efter transplantationen
Total överlevnad definieras som överlevnad av dödsfall oavsett orsak.
1 år och 18 månader efter transplantationen
Andel HLH-deltagare med HLH-reaktivering efter transplantation
Tidsram: 1 år efter transplantation

Systemisk HLH-reaktivering: Post-transplantation HLH-reaktivering definieras av kliniska bevis och laboratoriebevis på patologisk inflammation (ihållande feber, progressiva cytopenier, stigande ferritin och lösligt IL2Ra, minskat fibrinogen, hepatosplenomegali, ändorganskada) som inte kan tillskrivas andra orsaker.

HLH-reaktivering av centrala nervsystemet (CNS): Reaktivering av CNS-inflammation hos patienter med HLH kan uppträda med eller utan förändrad mental status och definieras av pleocytos i cerebrospinalvätska (CSF) eller en MRT som överensstämmer med CNS-inflammation som inte kan tillskrivas andra orsaker.
1 år efter transplantation
Andel av deltagare med neutrofil engraftment
Tidsram: Dag 42 efter transplantationen
Tid till engraftment av absolut neutrofilantal (ANC) definieras som den första av tre mätningar på olika dagar då patienten har ett absolut neutrofilantal på ≥ 500x10^6/liter efter konditioneringsregimen inducerad nadir.
Dag 42 efter transplantationen
Andel deltagare med blodplättstransplantation
Tidsram: Dag 100 efter transplantation
Trombocyttransplantation definieras som den första dagen av minst tre mätningar på olika dagar som patienten har uppnått ett trombocytantal > 20 000 / mikroliter OCH patienten är blodplättstransfusionsoberoende i minst sju dagar efter konditioneringsregimen inducerad nadir.
Dag 100 efter transplantation
Andel deltagare som lever med ihållande enymping
Tidsram: 1 år efter transplantation
Ihållande engraftment definieras som förekomsten av helblodsdonatorchimerism > 5 % på dag 42 åtföljd av frånvaro av någon primär eller sekundär transplantatsvikt. Primär transplantatsvikt definieras som < 5 % donatorchimerism vid dag +42, andra stamcellsinfusion, DLI (förutom i fallet med donator-CTLs som ges för infektionskontroll), eller andra HCT efter ursprunglig HCT. Sekundär transplantatsvikt definieras som < 5 % donatorchimerism efter initial transplantation.
1 år efter transplantation
Andel av deltagare som lever med ihållande engraftment efter sjukdomstyp
Tidsram: 1 år efter transplantation
Ihållande engraftment definieras som förekomsten av helblodsdonatorchimerism > 5 % på dag 42 åtföljd av frånvaro av någon primär eller sekundär transplantatsvikt. Primär transplantatsvikt definieras som < 5 % donatorchimerism vid dag +42, andra stamcellsinfusion, DLI (förutom i fallet med donator-CTLs som ges för infektionskontroll), eller andra HCT efter ursprunglig HCT. Sekundär transplantatsvikt definieras som < 5 % donatorchimerism efter initial transplantation.
1 år efter transplantation
Antal deltagare med akut graft-versus-värdsjukdom (GVHD)
Tidsram: 1 år efter transplantation

Akut GVHD graderas enligt poängsystemet som föreslagits av Przepiorka et al.1995:

Hudstadiet:

0: Inga utslag

  1. Utslag
  2. Utslag på 25-50 % av kroppsytan
  3. Utslag på > 50 % av kroppsytan
  4. Generaliserad erytrodermi med bullös bildning

Leverstadiet (baserat på bilirubinnivå)*:

0:

  1. 2-3 mg/dL
  2. 3,01-6 mg/dL
  3. 6,01-15,0 mg/dL
  4. >15 mg/dL

GI-stadium*:

0: Ingen diarré eller diarré

  1. Diarré 500-999 ml/dag eller ihållande illamående med histologiska tecken på GVHD
  2. Diarré 1000-1499 ml/dag
  3. Diarré >1500 ml/dag
  4. Svår buksmärta med eller utan ileus * Om flera etiologier är listade för lever eller GI, är organsystemet nedstängt med 1.

GVHD klass:

0: Alla organstadier 0 eller GVHD anges inte som etiologi I: Hudstadium 1-2 och lever- och GI-stadium 0 II: Hudstadium 3 eller lever eller GI-stadium 1 III: Leverstadium 2-3 eller GI-stadium 2-4 IV: Hud eller lever stadium 4
1 år efter transplantation
Andel deltagare med grad II-IV och grad III-IV akut GVHD
Tidsram: Dag 100 och 6 månader efter transplantation

Akut GVHD graderas enligt poängsystemet som föreslagits av Przepiorka et al.1995:

Hudstadiet:

0: Inga utslag

  1. Utslag
  2. Utslag på 25-50 % av kroppsytan
  3. Utslag på > 50 % av kroppsytan
  4. Generaliserad erytrodermi med bullös bildning

Leverstadiet (baserat på bilirubinnivå)*:

0:

  1. 2-3 mg/dL
  2. 3,01-6 mg/dL
  3. 6,01-15,0 mg/dL
  4. >15 mg/dL

GI-stadium*:

0: Ingen diarré eller diarré

  1. Diarré 500-999 ml/dag eller ihållande illamående med histologiska tecken på GVHD
  2. Diarré 1000-1499 ml/dag
  3. Diarré >1500 ml/dag
  4. Svår buksmärta med eller utan ileus * Om flera etiologier är listade för lever eller GI, är organsystemet nedstängt med 1.

GVHD klass:

0: Alla organstadier 0 eller GVHD anges inte som etiologi I: Hudstadium 1-2 och lever- och GI-stadium 0 II: Hudstadium 3 eller lever eller GI-stadium 1 III: Leverstadium 2-3 eller GI-stadium 2-4 IV: Hud eller lever stadium 4
Dag 100 och 6 månader efter transplantation
Antal deltagare med kronisk GVHD
Tidsram: 1 år efter transplantation
Kronisk GVHD klassificeras enligt 2005 NIH Consensus Criteria (Filipovich et al. 2005) i svårighetsgradskategorier: ingen, mild, måttlig och svår.
1 år efter transplantation
Andel deltagare med kronisk GVHD
Tidsram: 1 år efter transplantation
Kronisk GVHD klassificeras enligt 2005 NIH Consensus Criteria (Filipovich et al. 2005) i svårighetsgradskategorier: ingen, mild, måttlig och svår. Förekomst av kronisk GVHD definieras som förekomsten av mild, måttlig eller svår kronisk GVHD enligt denna klassificering.
1 år efter transplantation

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Samarbetspartners

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 december 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

23 september 2016

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2016

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

29 oktober 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

25 november 2013

Första postat (Uppskatta)

2 december 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

8 december 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 december 2022

Senast verifierad

1 december 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • BMTCTN1204
  • 5U24CA076518 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • 2U10HL069294-11 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Resultaten kommer att publiceras i ett manuskript.

Tidsram för IPD-delning

Inom 6 månader efter officiell studieavslutning på deltagande platser.

Kriterier för IPD Sharing Access

Tillgänglig för allmänheten.

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Kronisk granulomatös sjukdom

Kliniska prövningar på Hematopoetisk stamcellstransplantation

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Morocco

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera