Conditionering met verminderde intensiteit voor hemofagocytische syndromen of geselecteerde primaire immuundeficiënties (BMT CTN 1204) (RICHI)

Inclusiecriteria

1. Patiënt is ≥ 3 maanden en ≤ 45 jaar oud op het moment van inschrijving.
2. Voldoet aan de criteria voor een van de volgende immuunstoornissen (2A-2F) die HCT vereisen:

2A. HLH of verwante aandoening met indicatie voor HCT [a. Erfelijke genmutatie geassocieerd met HLH: PRF1, UNC13D (MUNC13-2), STXBP2 (MUNC18-2), STX11, RAB27A (Griscelli-syndroom, type 2), SH2D1A (XLP1), XIAP (XLP2), LYST (Chediak-Higashi-syndroom ) - OF - b. Voldoet aan de klinische criteria voor HLH, ongevoelig voor therapie volgens HLH-94 of HLH-2004 (dexamethason/etoposide), of terugkerende episodes van hyperontsteking - OF - c. Voldoet aan klinische criteria voor HLH, zonder geïdentificeerde gendefecten, met getroffen broer of zus - OF - verminderde of afwezige NK-celfunctie bij de laatste evaluatie, - OF - een voorgeschiedenis van CZS-ontsteking zoals blijkt uit pleocytose in CSF of MRI-aanwijzingen voor hyperontsteking in het CZS]

2B. CAEBV: Patiënten met chronische EBV-infectie (CAEBV) met of zonder geassocieerd lymfoom (in volledige remissie) of actieve HLH. Merk op dat deze diagnose verschilt van post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening/EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekte (PTLD/LPD). [Patiënten moeten aan al het volgende voldoen: a. Ernstige voortschrijdende ziekte, meestal met koorts, lymfadenopathie en splenomegalie die begon als primaire EBV-infectie of gepaard ging met opvallend verhoogde antilichaamtiters tegen EBV-viruscapside-antilichaam (≥ 1:5120) of vroeg antigeen (≥ 1:640), of duidelijk verhoogd EBV-DNA in het bloed; - En B. Infiltratie van weefsels (bijvoorbeeld lymfeklieren, lever, longen, centraal zenuwstelsel, beenmerg, oog, huid) met lymfocyten; - En C. Verhoogd EBV-DNA, RNA of eiwitten in aangetaste weefsels; - EN - d. De afwezigheid van HIV of lymfoproliferatieve stoornis na transplantatie]

2C. Chronische granulomateuze ziekte met indicatie voor HCT [a. Oxidatieve burst < 10% normaal met dihydrorhodamine (DHR) assay - EN - b. Gedocumenteerde CGD-mutatie(s) in gp91phox, p47phox, p67phox, p22phox of p40phox - EN - c. Ernstige ziekte zoals blijkt uit een of meer van de volgende: voorgeschiedenis van een of meer potentieel levensbedreigende infecties; inflammatoire darmziekte; niet gedijen met hoogte

2D. X-gebonden hyper-IgM-syndroom (HIGM1) [a. Verlaagd serum IgG (meer dan 2 standaarddeviaties onder normaal voor leeftijd) - EN - b. Mutatie in CD40LG - OF - familiegeschiedenis van maternale verwante mannen met HIGM1]

2E. IPEX-syndroom [a. Afwezigheid FOXP3+ CD4+ T-cellen - OF - abnormale functie van FOXP3+CD4+ T-cellen - EN - b. Ziekte-geassocieerde mutatie in FoxP3 (bi-allelisch bij vrouwen) - OF - familiegeschiedenis van maternale verwante mannen met klinische diagnose van IPEX]

2F. Ernstige leukocytenadhesiedeficiëntie, type I (LAD-I) [a. Verminderde CD18-expressie op neutrofielen (

3. Lansky- of Karnofsky-prestatiestatus ≥ 50%.

4. De donor van de patiënt moet beenmergstamcellen kunnen en willen geven en:

a. Een onaangetaste broer of zus die een 6/6 match is bij HLA-A en -B (gemiddelde of hogere resolutie) en -DRB1 (bij hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering) OF b. Een onaangetaste verwante donor (anders dan broer of zus) die een 7/8 of 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C (met gemiddelde of hogere resolutie) en -DRB1 (met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering) OF c. Een niet-verwante donor die een 7/8 of 8/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1 (met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering).

5. De orgaanfunctie van de patiënt moet adequaat zijn, zoals gemeten door:

1. Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 40%; of LV verkortingsfractie (LVSF) > 26% door echocardiogram.
2. Nier: berekend of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2
3. Lever: Adequate leverfunctie: serumgeconjugeerd (direct) bilirubine < 2x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium (met uitzondering van geïsoleerde hyperbilirubinemie als gevolg van het syndroom van Gilbert, of hyperbilirubinemie als gevolg van leverontsteking in de setting van aanhoudende, actieve HLH); alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 10x de bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium (met uitzondering van verhoogde transaminasespiegels als gevolg van leverontsteking in de setting van aanhoudende, actieve HLH).

4. Pulmonair: de patiënt krijgt mogelijk geen mechanische beademing of heeft op het moment van transplantatie een progressieve longinfectie; Longfunctietest (PFT) met geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) > 50% van normaal en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) gecorrigeerd voor Hgb > 50% van normaal. Patiënten die geen PFT's kunnen ondergaan, moeten een stabiele ademhalingsstatus hebben met SaO2 > 90% op maximaal 2 l/min aanvullende zuurstof.

   6. Ondertekende geïnformeerde toestemming.

   Uitsluitingscriteria:

   1. Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 6 maanden na inschrijving.
   2. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie (momenteel geschikte antimicrobiële middelen ontvangen en progressie of geen klinische verbetering ervaren) op het moment van inschrijving. We erkennen dat patiënten met CAEBV aanhoudende EBV-viremie kunnen hebben op het moment dat de transplantatietherapie wordt gestart, maar dat andere patiënten geen ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties mogen hebben op het moment van opname (of voorafgaand aan het starten van het voorbereidende regime).
   3. Zwanger of borstvoeding.
   4. Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
   5. Alemtuzumab binnen 2 weken na inschrijving.
   6. Geschiedenis van eerdere of huidige maligniteiten, in het bijzonder maligniteiten met een waarschijnlijkheid van terugval en progressie, met uitzondering van (1) EBV-geassocieerde lymfomen gerelateerd aan immuundeficiëntie of lymfomen geassocieerd met X-gebonden LPD in een goede remissie, aangezien het onwaarschijnlijk is dat ze terugval na behandeling; (2) gereseceerd basaalcelcarcinoom of behandeld cervicaal carcinoom in situ. Kanker die met curatieve intentie wordt behandeld, wordt niet toegestaan, tenzij goedgekeurd door de Protocolfunctionaris of een van de Protocolvoorzitters.