Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Redusert intensitetskondisjonering for hemofagocytiske syndromer eller utvalgte primære immundefekter (BMT CTN 1204) (RICHI)

6. desember 2022 oppdatert av: Medical College of Wisconsin

Betinging med redusert intensitet for barn og voksne med hemofagocytiske syndromer eller utvalgte primære immundefekter (RICHI) (BMT CTN #1204)

HLH, HLH-relaterte lidelser, kronisk granulomatøs (CGD), HIGM1, immundysregulering, polyendokrinopati, enteropati og X-koblet arv (IPEX) og alvorlig LAD-I representerer primære immunsykdommer som vanligvis er dødelige uten hematopoetisk celletransplantasjon (HCT) . Imidlertid er transplantasjon ofte komplisert av betennelse, infeksjon og andre komorbiditeter. I tillegg har disse lidelsene vist seg å bli kurert med delvis kimerisme, noe som gjør dem til et ideelt mål for bruk av tilnærminger med redusert intensitet, der en del av pasientene kanskje ikke oppnår full donorkimerisme, men i stedet oppnår stabil blandet kimerisme. Betingingsstrategier med redusert intensitet har vist forbedret overlevelse med redusert behandlingsrelatert dødelighet (TRM) i institusjonsserier for pasienter med HLH (Cooper et al., 2006; Marsh et al., 2010; Marsh et al., 2011). Imidlertid er grafttap og ustabil kimerisme fortsatt utfordringer. En institusjonell case-serie fra Cincinnati Children's Hospital demonstrerte full eller høyt nivå kimerisme og forbedret varig engraftment ved bruk av intermediær (Dag -14) timing alemtuzumab (Marsh et al., 2013b). Denne studien tar sikte på å teste effektiviteten av den mellomliggende RIC-strategien i en prospektiv multisenterstudie inkludert HLH samt andre primære immunsvikt hvor allogen transplantasjon med RIC har vist seg å være mulig og stabil kimerisme er kurativ.

Studieoversikt

Detaljert beskrivelse

Hovedmålet med denne kliniske fase II-studien er å bestemme ett års total overlevelse for pasienter behandlet for immundefekter, inkludert HLH, HLH-lignende lidelser, CGD, HIGM1, IPEX-syndrom og alvorlig LAD-I med Matched Related Donor (MRD). )/ Matchet urelatert donor (MUD) benmargstransplantasjon ved bruk av en kondisjoneringsstrategi med redusert intensitet inkludert intermediær timing av alemtuzumab. Donorvalget er en upåvirket beslektet benmargsdonor som er en 6/6 match ved HLA-A, -B (middels eller høyere oppløsning) og -DRB1 (ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing) ELLER en 7/8 eller 8 /8-match for humant leukocyttantigen (HLA)-A, -B, -C og -DRB1 (ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing), ELLER en ubeslektet benmargsdonor som er en 7/8 eller 8/8 match kl. HLA-A, -B, -C og -DRB1 (ved høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing). Transplantasjonsbehandlingsregimet vil inkludere fludarabin, melfalan og alemtuzumab fra dag -14 (influensa/mel/alem). Graft Versus Host Disease (GVHD) profylakse vil bestå av ciklosporin og kortikosteroider gjennom engraftment. Støttende omsorg etter transplantasjon vil omfatte infeksjonsovervåking og profylakse, og sykdomsspesifikk støttende omsorg.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

47

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 4E3
        • British Columbia Children's Hosp-Vancouver
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T1C5
        • Hopital Sainte-Justine
      • Montreal, Quebec, Canada, H4A 3J1
        • McGill University - Montreal
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Forente stater, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forente stater, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60614-3363
        • Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute/Children's Hospital of Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48105-2967
        • University of Michigan Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Washington University/St. Louis Children's Hospital
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • Rochester, New York, Forente stater, 14642
        • University of Rochester Medical Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599-7305
        • University of North Carolina at Chapel Hill
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239-3098
        • Oregon Health and Science University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75235
        • Children's Medical Center of Dallas
      • Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98109-1024
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53211
        • Midwest Children's Cancer

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

4 måneder til 45 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

  1. Pasienten er ≥ 3 måneder og ≤ 45 år ved registreringstidspunktet.
  2. Oppfyller kriterier for en av følgende immunforstyrrelser (2A-2F) som krever HCT:

2A. HLH eller relatert lidelse med indikasjon for HCT [a. Arvet genmutasjon assosiert med HLH: PRF1, UNC13D (MUNC13-2), STXBP2 (MUNC18-2), STX11, RAB27A (Griscelli syndrom, type 2), SH2D1A (XLP1), XiAP (XLP2), LYST (Chediak-Higashi syndrom ) - ELLER - b. Oppfyller kliniske kriterier for HLH, refraktær mot terapi i henhold til HLH-94 eller HLH-2004 (deksametason/etoposid), eller tilbakevendende episoder med hyperbetennelse - ELLER - c. Oppfyller kliniske kriterier for HLH, uten identifiserte gendefekter, med berørte søsken - ELLER - nedsatt eller fraværende NK-cellefunksjon ved siste evaluering, - ELLER - en historie med CNS-betennelse som påvist av pleocytose i CSF eller MR-bevis på hyperbetennelse i CNS]

2B. CAEBV: Pasienter med kronisk EBV-infeksjon (CAEBV) med eller uten assosiert lymfom (i fullstendig remisjon) eller aktiv HLH. Merk at denne diagnosen er forskjellig fra post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse/EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom (PTLD/LPD). [Pasienter må oppfylle alle følgende: a. Alvorlig progressiv sykdom, vanligvis med feber, lymfadenopati og splenomegali som enten begynte som primær EBV-infeksjon eller var assosiert med markert forhøyede antistofftitere mot EBV viralt kapsidantistoff (≥ 1:5120) eller tidlig antigen (≥ 1:640), eller markert forhøyede EBV DNA i blodet; - OG - b. Infiltrasjon av vev (f.eks. lymfeknuter, lever, lunger, CNS, benmarg, øye, hud) med lymfocytter; - OG - c. Forhøyet EBV DNA, RNA eller proteiner i berørt vev; - OG - d. Fravær av HIV eller lymfoproliferativ lidelse etter transplantasjon]

2C. Kronisk granulomatøs sykdom med indikasjon for HCT [a. Oksidativt utbrudd < 10 % normalt med dihydrorhodamin (DHR)-analyse - OG - b. Dokumentert CGD-mutasjon(er) i gp91phox, p47phox, p67phox, p22phox eller p40phox - OG - c. Alvorlig sykdom som påvist av ett eller flere av følgende: historie med en eller flere potensielt livstruende infeksjoner; inflammatorisk tarmsykdom; unnlatelse av å trives med høyden

2D. X-linked Hyper IgM Syndrome (HIGM1) [a. Redusert serum IgG (mer enn 2 standardavvik under normal for alder) - OG - b. Mutasjon i CD40LG - ELLER - familiehistorie til morsrelaterte menn med HIGM1]

2E. IPEX-syndrom [a. Fraværende FOXP3+ CD4+ T-celler - ELLER - unormal funksjon av FOXP3+CD4+ T-celler - OG - b. Sykdomsassosiert mutasjon i FoxP3 (bi-allel hos kvinner) - ELLER - familiehistorie til morsrelaterte menn med klinisk diagnose av IPEX]

2F. Alvorlig leukocyttadhesjonsmangel, type I (LAD-I) [a. Redusert CD18-ekspresjon på nøytrofiler (

3. Lansky eller Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 %.

4. Pasientens donor må være villig og i stand til å gi benmargsstamceller og være:

en. En upåvirket søskendonor som er en 6/6 match ved HLA-A og -B (middels eller høyere oppløsning) og -DRB1 (med høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing) ELLER b. En upåvirket beslektet donor (annet enn søsken) som matcher 7/8 eller 8/8 for HLA-A, -B, -C (med middels eller høyere oppløsning) og -DRB1 (med høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing) ELLER c. En ubeslektet giver som er en 7/8 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (med høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing).

5. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon målt ved:

  1. Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 40 %; eller LV-forkortende fraksjon (LVSF) > 26 % ved ekkokardiogram.
  2. Nyre: Kalkulert eller radioisotop glomerulær filtreringshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2
  3. Lever: Tilstrekkelig leverfunksjon: serumkonjugert (direkte) bilirubin < 2x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium (med unntak av isolert hyperbilirubinemi på grunn av Gilberts syndrom, eller hyperbilirubinemi som følge av leverbetennelse ved vedvarende, aktiv HLH); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 10x øvre normalgrense i henhold til lokalt laboratorium (med unntak av forhøyede transaminasenivåer som følge av leverbetennelse ved vedvarende, aktiv HLH).
  4. Lunge: Pasienten er kanskje ikke på mekanisk ventilasjonsstøtte eller har progressiv lungeinfeksjon på tidspunktet for transplantasjonen; Lungefunksjonstesting (PFT) med forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1) > 50 % av normal og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) korrigert for Hgb > 50 % av normalen. Pasienter som ikke kan gjennomgå PFT bør ha stabil respirasjonsstatus med SaO2 > 90 % på maksimalt 2L/min ekstra oksygen.

    6. Signert informert samtykke.

    Ekskluderingskriterier:

    1. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter påmelding.
    2. Ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon (mottar for tiden passende antimikrobielle midler og opplever progresjon eller ingen klinisk bedring) på tidspunktet for registrering. Vi erkjenner at pasienter med CAEBV kan ha pågående EBV-viremi på tidspunktet for oppstart av transplantasjonsbehandling, men andre pasienter skal ikke ha ukontrollerte bakterielle, virus- eller soppinfeksjoner ved registreringstidspunktet (eller før oppstart av det forberedende regimet).
    3. Gravid eller ammende.
    4. Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV).
    5. Alemtuzumab innen 2 uker etter registrering.
    6. Anamnese med tidligere eller nåværende malignitet, spesielt maligniteter med sannsynlighet for tilbakefall og progresjon, med unntak av (1) EBV-assosierte lymfomer relatert til immunsvikt eller lymfomer assosiert med X-bundet LPD i god remisjon, da de er usannsynlig å tilbakefall etter behandling; (2) Reseksjonert basalcellekarsinom eller behandlet cervical carcinom in situ. Kreft behandlet med kurativ hensikt vil ikke tillates med mindre det er godkjent av protokollansvarlig eller en av protokollstolene.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Hematopoetisk stamcelletransplantasjon
Deltakerne vil gjennomgå en ikke-myeloablativ allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

MERK: - tegnet er antall dager før transplantasjonen og + tegnet er antall dager etter transplantasjonen.

  • Alemtuzumab 0,2mg/kg Dag-14,-13,-12,-11,-10
  • Fludarabin 30 mg/m2 på Dag -8,-7,-6,-5,-4
  • Melphalan 140mg/m2 på dag -3

GVHD-profylaksen vil bestå av følgende:

  • Syklosporin på dag -3 til dag +100, opprettholde et nivå på 250-500 ng/mL, deretter trappe ned til dag +180.
  • Metylprednisolon 2 mg/kg/dag på dag -2 og -1, 1 mg/kg/dag på dag 0 til dag +28, deretter trappes ned over 1 måned. Oral prednison kan erstattes fra dag 0 (1,2 mg/kg/dag)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere med total overlevelse (OS)
Tidsramme: 1 år og 18 måneder etter transplantasjon
Total overlevelse er definert som overlevelse av død uansett årsak.
1 år og 18 måneder etter transplantasjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere med total overlevelse (OS) etter sykdomstype
Tidsramme: 1 år og 18 måneder etter transplantasjon
Total overlevelse er definert som overlevelse av død uansett årsak.
1 år og 18 måneder etter transplantasjon
Prosentandel av HLH-deltakere med HLH-reaktivering etter transplantasjon
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon

Systemisk HLH-reaktivering: Post-transplantasjon HLH-reaktivering er definert av kliniske bevis og laboratoriebevis på patologisk betennelse (vedvarende feber, progressive cytopenier, økende ferritin og løselig IL2Ra, synkende fibrinogen, hepatosplenomegali, endeorganskade) som ikke kan tilskrives andre årsaker.

Sentralnervesystem (CNS) HLH-reaktivering: Reaktivering av CNS-betennelse hos pasienter med HLH kan presenteres med eller uten endret mental status og er definert av pleocytose i cerebrospinalvæske (CSF) eller en MR forenlig med CNS-betennelse som ikke kan tilskrives andre årsaker.

1 år etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere med nøytrofil engraftment
Tidsramme: Dag 42 etter transplantasjon
Tid til absolutt nøytrofiltall (ANC) engraftment er definert som den første av tre målinger på forskjellige dager da pasienten har et absolutt nøytrofiltall på ≥ 500x10^6/liter etter kondisjoneringsregime-indusert nadir.
Dag 42 etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere med blodplateengraftment
Tidsramme: Dag 100 etter transplantasjon
Blodplateengraftment er definert som den første dagen av minimum tre målinger på forskjellige dager da pasienten har oppnådd et blodplatetall > 20 000 / mikroliter OG pasienten er blodplatetransfusjonsuavhengig i minimum syv dager etter kondisjoneringsregime-indusert nadir.
Dag 100 etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere som lever med vedvarende engraftment
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
Vedvarende engraftment er definert som forekomsten av fullbloddonorkimerisme > 5 % innen dag 42 ledsaget av fravær av primær eller sekundær graftsvikt. Primær graftsvikt er definert som < 5 % donorkimerisme innen dag +42, andre stamcelleinfusjon, DLI (unntatt i tilfellet med donor-CTLer gitt for infeksjonskontroll), eller andre HCT etter original HCT. Sekundær graftsvikt er definert som < 5 % donorkimerisme etter initial engraftment.
1 år etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere som lever med vedvarende engraftment etter sykdomstype
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
Vedvarende engraftment er definert som forekomsten av fullbloddonorkimerisme > 5 % innen dag 42 ledsaget av fravær av primær eller sekundær graftsvikt. Primær graftsvikt er definert som < 5 % donorkimerisme innen dag +42, andre stamcelleinfusjon, DLI (unntatt i tilfellet med donor-CTLer gitt for infeksjonskontroll), eller andre HCT etter original HCT. Sekundær graftsvikt er definert som < 5 % donorkimerisme etter initial engraftment.
1 år etter transplantasjon
Antall deltakere med akutt graft-versus-vertssykdom (GVHD)
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon

Akutt GVHD er gradert i henhold til skåringssystemet foreslått av Przepiorka et al.1995:

Hudstadium:

0: Ingen utslett

  1. Utslett
  2. Utslett på 25-50 % av kroppsoverflaten
  3. Utslett på > 50 % av kroppsoverflaten
  4. Generalisert erytrodermi med bulløs dannelse

Leverstadiet (basert på bilirubinnivå)*:

0:

  1. 2-3 mg/dL
  2. 3,01-6 mg/dL
  3. 6,01-15,0 mg/dL
  4. >15 mg/dL

GI stadium*:

0: Ingen diaré eller diaré

  1. Diaré 500-999 ml/dag eller vedvarende kvalme med histologiske tegn på GVHD
  2. Diaré 1000-1499 ml/dag
  3. Diaré >1500 ml/dag
  4. Alvorlige magesmerter med eller uten ileus * Hvis flere etiologier er oppført for lever eller GI, er organsystemet redusert med 1.

GVHD karakter:

0: Alle organstadier 0 eller GVHD ikke oppført som etiologi I: Hudstadium 1-2 og lever og GI stadium 0 II: Hudstadium 3 eller lever eller GI stadium 1 III: Leverstadium 2-3 eller GI stadium 2-4 IV: Hud eller lever stadium 4

1 år etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere med grad II-IV og grad III-IV akutt GVHD
Tidsramme: Dag 100 og 6 måneder etter transplantasjon

Akutt GVHD er gradert i henhold til skåringssystemet foreslått av Przepiorka et al.1995:

Hudstadium:

0: Ingen utslett

  1. Utslett
  2. Utslett på 25-50 % av kroppsoverflaten
  3. Utslett på > 50 % av kroppsoverflaten
  4. Generalisert erytrodermi med bulløs dannelse

Leverstadiet (basert på bilirubinnivå)*:

0:

  1. 2-3 mg/dL
  2. 3,01-6 mg/dL
  3. 6,01-15,0 mg/dL
  4. >15 mg/dL

GI stadium*:

0: Ingen diaré eller diaré

  1. Diaré 500-999 ml/dag eller vedvarende kvalme med histologiske tegn på GVHD
  2. Diaré 1000-1499 ml/dag
  3. Diaré >1500 ml/dag
  4. Alvorlige magesmerter med eller uten ileus * Hvis flere etiologier er oppført for lever eller GI, er organsystemet redusert med 1.

GVHD karakter:

0: Alle organstadier 0 eller GVHD ikke oppført som etiologi I: Hudstadium 1-2 og lever og GI stadium 0 II: Hudstadium 3 eller lever eller GI stadium 1 III: Leverstadium 2-3 eller GI stadium 2-4 IV: Hud eller lever stadium 4

Dag 100 og 6 måneder etter transplantasjon
Antall deltakere med kronisk GVHD
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
Kronisk GVHD er klassifisert i henhold til 2005 NIH Consensus Criteria (Filipovich et al. 2005) i kategorier av alvorlighetsgrad: ingen, mild, moderat og alvorlig.
1 år etter transplantasjon
Prosentandel av deltakere med kronisk GVHD
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
Kronisk GVHD er klassifisert i henhold til 2005 NIH Consensus Criteria (Filipovich et al. 2005) i kategorier av alvorlighetsgrad: ingen, mild, moderat og alvorlig. Forekomst av kronisk GVHD er definert som forekomst av mild, moderat eller alvorlig kronisk GVHD i henhold til denne klassifiseringen.
1 år etter transplantasjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. desember 2013

Primær fullføring (Faktiske)

23. september 2016

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

29. oktober 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

25. november 2013

Først lagt ut (Anslag)

2. desember 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

8. desember 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

6. desember 2022

Sist bekreftet

1. desember 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Funnene vil bli publisert i et manuskript.

IPD-delingstidsramme

Innen 6 måneder etter offisiell studieavslutning på deltakende nettsteder.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Tilgjengelig for publikum.

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Kronisk granulomatøs sykdom

Kliniske studier på Hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Abonnere