Trametinib 和 Navitoclax 治疗晚期或转移性实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学确诊为 KRAS 或 NRAS 突变阳性恶性肿瘤，该肿瘤是转移性或不可切除的，并且标准治疗措施不存在或不再有效；患者必须具有影响密码子 12、13、61 或 146 的激活突变，如临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室所确定的那样，才有资格参加本研究
• 患者必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度上准确测量（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）通过胸部 X 光 >= 20 毫米或通过临床检查通过 CT 扫描、MRI 或卡尺 >= 10 毫米
• 参与者必须接受过至少一种先前的全身化疗，并且必须经历过有记录的放射学进展或对该疗法的不耐受
• 第 1 部分的所有患者和第 2 部分的前 15 名患者需要成对的治疗前和治疗后活检；参与者必须有可用的存档肿瘤组织（至少 20 张未染色的载玻片）；如果档案组织不可用或发现不包含肿瘤组织，则需要进行新的活组织检查；如果患者正在进行肿瘤活检，经主要研究者 (PI) 批准，少于 20 张未染色的载玻片是可以接受的；如果根据疾病部位和其他并发医疗条件，活检不被认为涉及不可接受的风险，则只会对给定患者进行活检

• 年龄 >= 18 岁

  • 由于目前没有关于曲美替尼与 navitoclax 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 预期寿命大于3个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 所有先前的治疗相关毒性在入组时必须是不良事件通用术语标准第 4 版 (CTCAE v 4) 等级 =< 1（脱发除外）；返回 =< 1 级的要求不适用于免疫检查点抑制剂相关的内分泌疾病（例如 甲状腺炎、垂体炎等）需要激素替代疗法，包括但不限于左旋甲状腺素、皮质醇和睾酮； CTCAE v5.0 将于 2018 年 4 月 1 日开始使用
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,200/mcL（受试者可能接受造血生长因子治疗以达到或维持该水平）
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者的血清胆红素可能 > 1.5 x ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.2 x 机构 ULN
• 左心室射血分数 >= 超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 的机构正常下限 (LLN)

• trametinib 和 navitoclax 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和最多 4 个月内使用下列方法之一采取充分的避孕措施完成治疗后

  • 完全戒除性交（研究药物给药前至少有一个完整的月经周期）
  • 男性受试者或女性受试者的输精管切除伴侣
  • 在研究药物给药前至少 3 个月服用激素避孕药（口服、肠胃外、透皮或阴道环）；如果受试者目前正在使用激素避孕药，她还应该在本研究期间和研究完成后 1 个月内使用屏障方法
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 双屏障法：男用避孕套加隔膜或带杀精剂的阴道帽（避孕海绵、果冻或乳膏）
  • 有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施；此外，伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须同意在研究期间和完成治疗后的 4 个月内使用避孕套
• 育龄妇女必须在开始治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性；如果女性手术不育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）和/或绝经后（闭经至少 12 个月），将被视为没有生育能力；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；应向患者和伴侣解释对胎儿的潜在危害（如适用）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 另一种恶性肿瘤病史；例外：3 年无病的患者，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或任何原位癌病史的患者和/或患有惰性第二恶性肿瘤的患者，符合条件；如果不确定第二恶性肿瘤是否满足上述要求，请咨询癌症治疗评估计划 (CTEP) 医疗监督员
• 间质性肺病或肺炎病史
• 在研究治疗首次给药前 21 天内进行过任何大手术、广泛放疗（> 15 天的治疗）、具有延迟毒性的化学疗法、生物疗法或免疫疗法，和/或在 14 天内没有潜在延迟毒性的每日或每周化疗第一剂研究治疗药物之前
• 在第一次服用研究药物之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）内使用其他研究药物
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；例外：脑转移患者如果有临床控制的神经系统症状，将被允许参加研究，定义为手术切除和/或放疗后神经功能稳定 21 天，并且没有确定的中枢神经系统 (CNS) 疾病进展的证据在研究药物首次给药前 21 天内通过 CT 或 MRI 检查
• 对与 trametinib 或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 或与 navitoclax 具有相似化学或生物成分的化合物化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应

• 目前正在使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 由于许多草药补充剂的成分、药代动力学 (PK) 和代谢未知，研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang] 、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
  • 由于血小板减少症的预期剂量限制毒性，在 navitoclax 给药期间不允许同时使用以下药物：华法林、氯吡格雷（波立维）、布洛芬、替罗非班（aggrastat）和其他影响血小板功能的抗凝剂、药物或草药补充剂除外，用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物（如肝素）除外；首次服用 navitoclax 前 7 天内或服用 navitoclax 期间不得服用阿司匹林；然而，如果血小板计数在 6 周的 navitoclax 给药期间保持稳定（>= 50,000/mm^3），那么先前接受阿司匹林治疗以预防血栓形成的受试者可以恢复低剂量（即最大 100 mg QD）阿司匹林；所有关于阿司匹林治疗的决定将由研究者与医学监测员共同决定

• 临床前研究表明，navitoclax 由 CYP3A4 代谢，是 CYP2C8 的中度抑制剂，是 CYP2C9 的强抑制剂；因此，当纳维托克与 CYP2C8 和 CYP2C9 底物同时给药时应谨慎；常见的 CYP2C8 底物包括紫杉醇、他汀类药物和格列酮类药物，而 CYP2C9 底物包括苯妥英钠和华法林；在可能的情况下，研究人员应改用替代药物或密切监测患者（特别是治疗窗窄的药物，如华法林；在研究期间明确禁止使用华法林）；首次服用 navitoclax 前 7 天或服用 navitoclax 期间不允许使用 CYP3A 抑制剂，例如酮康唑和克拉霉素

  • 由于这些代理商的名单不断变化，因此定期查阅经常更新的名单非常重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
  • 参加本研究后，将向所有患者提供患者说明和可能的药物相互作用信息
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据/风险

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 左心室射血分数 (LVEF) < LLN
  • 使用 Bazett 公式 QTcB >= 480 毫秒校正心率的 QT 间期
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：入组前 30 天以上的受控心房颤动患者符合资格）
  • 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 已知的心脏转移
  • 使用心内除颤器的患者
• 已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（慢性或清除 HBV 和 HCV 感染的患者符合条件）；如果服用抗逆转录病毒药物，患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者不符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 受试者有使他们容易出血的潜在疾病或目前表现出有临床意义的出血迹象
• 受试者在研究药物首次给药前 1 年内有非化疗引起的血小板减少性相关出血的近期病史
• 受试者有明显的心血管疾病史（例如，过去 6 个月内发生过心肌梗塞 [MI]、血栓形成或血栓栓塞事件）
• 孕妇或哺乳母亲；尚未用曲美替尼或 navitoclax 进行动物生殖研究；因此，研究药物不得用于孕妇或哺乳期母亲