Trametinib og Navitoclax i behandling av pasienter med avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av KRAS- eller NRAS-mutasjonspositiv malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive; Pasienter må ha aktiverende mutasjoner som påvirker kodon 12, 13, 61 eller 146 som bestemt i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium for å være kvalifisert for denne studien
• Pasienter må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST), definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Deltakerne må ha mottatt minst én linje tidligere systemisk kjemoterapi og må ha opplevd dokumentert radiografisk progresjon eller intoleranse på denne behandlingen
• Parede biopsier før og etter behandling er nødvendig for alle pasienter på del 1 og de første 15 pasientene i del 2; deltakere må ha tilgjengelig arkivsvulstvev (minst 20 ufargede lysbilder); hvis arkivvev ikke er tilgjengelig eller viser seg å ikke inneholde tumorvev, er en ny biopsi nødvendig; hvis en pasient har en tumorbiopsi, er mindre enn 20 ufargede lysbilder akseptable med godkjenning av hovedforskeren (PI); biopsier vil bare bli utført på en gitt pasient hvis de ikke anses å innebære uakseptabel risiko basert på sykdomsstedene og andre samtidige medisinske tilstander

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av trametinib i kombinasjon med navitoclax hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE v 4) grad =< 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for registrering; dette kravet om å gå tilbake til =< grad 1 gjelder ikke for immunsjekkpunkthemmerrelaterte endokrinopatier (f.eks. tyreoiditt, hypofysitt, etc.) som nødvendiggjør hormonerstatningsterapi inkludert, men ikke begrenset til levotyroksin, kortisol og testosteron; CTCAE v5.0 vil bli brukt fra og med 1. april 2018
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1200/mcL (personene kan behandles med hematopoietiske vekstfaktorer for å oppnå eller opprettholde dette nivået)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,2 x institusjonell ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)

• Effekten av trametinib og navitoclax på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn med en kvinnelig partner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon ved bruk av en av metodene som er oppført nedenfor før studiestart, i løpet av studiedeltakelsen og opptil 4 måneder etter avsluttet terapi

  • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus før studiemedisinadministrasjon)
  • Vasektomisert mannlig subjekt eller vasektomisert partner av kvinnelige forsøkspersoner
  • Hormonelle prevensjonsmidler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 måneder før administrasjon av studiemedikamenter; hvis forsøkspersonen bruker et hormonell prevensjonsmiddel, bør hun også bruke en barrieremetode under denne studien og i 1 måned etter at studien er fullført
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Dobbelbarrieremetode: mannlig kondom pluss mellomgulv eller vaginalhette med sæddrepende middel (prevensjonssvamp, gelé eller kremer)
  • Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; i tillegg må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide samtykke i å bruke kondom under studiens varighet og i 4 måneder etter fullført behandling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart; kvinner vil bli vurdert som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoreiske i minst 12 måneder); dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; den potensielle faren for fosteret bør forklares til pasienten og partneren (hvis aktuelt)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet; unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller ethvert karsinom in situ og/eller pasienter med indolente andre maligniteter, er kvalifisert; konsulter den medisinske monitoren for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling (> 15 dagers behandling), kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før første dose av studiebehandlingen og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før første dose studiebehandling
• Bruk av andre undersøkelseslegemidler innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiemedikamentet(er) og under studien
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; unntak: pasienter med hjernemetastaser vil tillates i studien hvis de har klinisk kontrollerte nevrologiske symptomer, definert som kirurgisk eksisjon og/eller strålebehandling etterfulgt av 21 dager med stabil nevrologisk funksjon og ingen tegn på sykdomsprogresjon i sentralnervesystemet (CNS) som bestemt ved CT eller MR innen 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO), eller til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som navitoklaks

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Fordi sammensetningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)
  • På grunn av den forventede dosebegrensende toksisiteten av trombocytopeni, er følgende samtidige medisiner ikke tillatt under administrering av navitoklaks: Warfarin, klopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) og andre antikoagulantia, legemidler eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen er ekskludert, med unntak av lavdose antikoagulasjonsmedisiner (som heparin) som brukes til å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter; aspirin vil ikke være tillatt innen 7 dager før den første dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; forsøkspersoner som tidligere har mottatt aspirinbehandling for tromboseforebygging kan imidlertid gjenoppta en lav dose (dvs. maksimalt 100 mg QD) av aspirin dersom blodplatetallet er stabilt (>= 50 000/mm^3) gjennom 6 ukers administrering av navitoklaks; alle avgjørelser angående behandling med aspirinbehandling vil bli bestemt av etterforskeren i samarbeid med den medisinske monitoren

• Prekliniske studier indikerer at navitoklaks metaboliseres av CYP3A4, er en moderat hemmer av CYP2C8, og er en sterk hemmer av CYP2C9; derfor bør det utvises forsiktighet ved dosering av navitoklaks samtidig med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; vanlige CYP2C8-substrater inkluderer paklitaksel, statiner og glitazoner, mens CYP2C9-substrater inkluderer fenytoin og warfarin; når det er mulig, bør etterforskere bytte til alternative medisiner eller overvåke pasientene nøye (spesielt når det gjelder medisiner som har et smalt terapeutisk vindu som warfarin; bruk av warfarin er spesifikt forbudt under studien); CYP3A-hemmere som ketokonazol og klaritromycin er ikke tillatt 7 dager før første dose av navitoklaks eller under administrering av navitoklaks

  • Fordi listene over disse agentene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Pasientinstruksjoner og informasjon om mulige legemiddelinteraksjoner vil bli gitt til alle pasienter ved innrullering i denne studien
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før innmelding er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kjente hjertemetastaser
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
• Kjent hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Personen har en underliggende tilstand som disponerer dem for blødning eller viser for øyeblikket tegn på klinisk signifikant blødning
• Personen har en nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk-assosiert blødning innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet
• Personen har en betydelig historie med kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene)
• Gravide kvinner eller ammende mødre; reproduksjonsstudier på dyr har ikke blitt utført med trametinib eller navitoclax; derfor må ikke studiemedikamentet gis til gravide kvinner eller ammende mødre