Trametinibe e Navitoclax no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de malignidade positiva para mutação KRAS ou NRAS que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; os pacientes devem ter mutações ativadoras que afetam os códons 12, 13, 61 ou 146, conforme determinado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) para serem elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm por radiografia de tórax ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico
• Os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia sistêmica anterior e devem ter experimentado progressão radiográfica documentada ou intolerância a esta terapia
• Biópsias pareadas de pré-tratamento e pós-tratamento são necessárias para todos os pacientes na Parte 1 e para os primeiros 15 pacientes na Parte 2; os participantes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível (pelo menos 20 lâminas não coradas); se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for descoberto que não contém tecido tumoral, uma nova biópsia é necessária; se um paciente estiver fazendo uma biópsia de tumor, menos de 20 lâminas não coradas são aceitáveis ​​com a aprovação do investigador principal (PI); as biópsias só serão realizadas em um determinado paciente se não forem consideradas como envolvendo risco inaceitável com base nos locais da doença e outras condições médicas concomitantes

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de trametinibe em combinação com navitoclax em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser de grau de Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4 (CTCAE v 4) = < 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição; este requisito para retornar a =< grau 1 não se aplica a endocrinopatias relacionadas a inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, tireoidite, hipofisite, etc.) que necessitam de terapia de reposição hormonal incluindo, mas não limitado a levotiroxina, cortisol e testosterona; CTCAE v5.0 será utilizado a partir de 1º de abril de 2018
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.200/mcL (os indivíduos podem ser tratados com fatores de crescimento hematopoiéticos para atingir ou manter esse nível)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina sérica > 1,5 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,2 x LSN institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)

• Os efeitos de trametinibe e navitoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada usando um dos métodos listados abaixo antes de entrar no estudo, durante a participação no estudo e até 4 meses após a conclusão da terapia

  • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo antes da administração do medicamento em estudo)
  • Indivíduo masculino vasectomizado ou parceiro vasectomizado de indivíduos femininos
  • Contraceptivos hormonais (oral, parenteral, transdérmico ou anel vaginal) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo; se a participante estiver usando um contraceptivo hormonal, ela também deve usar um método de barreira durante este estudo e por 1 mês após a conclusão do estudo
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Método de dupla barreira: preservativo masculino mais diafragma ou capuz vaginal com espermicida (esponja anticoncepcional, geléias ou cremes)
  • Homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 4 meses após o término da terapia
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento; as mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ooforectomia bilateral ou histerectomia) e/ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; o risco potencial para o feto deve ser explicado ao paciente e ao parceiro (conforme aplicável)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade; exceção: pacientes sem doença por 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou qualquer carcinoma in situ e/ou pacientes com segunda malignidade indolente, são elegíveis; consulte o monitor médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer cirurgia de grande porte, radioterapia extensa (> 15 dias de tratamento), quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia em 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo e durante o estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste estudo clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; exceção: pacientes com metástases cerebrais serão admitidos no estudo se tiverem sintomas neurológicos clinicamente controlados, definidos como excisão cirúrgica e/ou radioterapia seguida por 21 dias de função neurológica estável e nenhuma evidência de progressão da doença do sistema nervoso central (SNC) conforme determinado por TC ou RM dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO), ou a compostos de composição química ou biológica semelhante ao navitoclax

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, farmacocinética (PK) e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang] , ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
  • Devido à esperada toxicidade limitante da dose de trombocitopenia, os seguintes medicamentos concomitantes não são permitidos durante a administração de navitoclax: varfarina, clopidogrel (plavix), ibuprofeno, tirofiban (aggrastat) e outros anticoagulantes, medicamentos ou suplementos de ervas que afetam a função plaquetária são excluídos, com exceção de medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem (como heparina) que são usados ​​para manter a desobstrução de um cateter intravenoso central; aspirina não será permitida dentro de 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax; no entanto, indivíduos que receberam terapia com aspirina anteriormente para prevenção de trombose podem retomar uma dose baixa (isto é, máximo de 100 mg QD) de aspirina se as contagens de plaquetas estiverem estáveis ​​(>= 50.000/mm^3) durante 6 semanas de administração de navitoclax; todas as decisões relativas ao tratamento com terapia com aspirina serão determinadas pelo investigador em conjunto com o monitor médico

• Estudos pré-clínicos indicam que o navitoclax é metabolizado pelo CYP3A4, é um inibidor moderado do CYP2C8 e um forte inibidor do CYP2C9; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar navitoclax concomitantemente com substratos CYP2C8 e CYP2C9; os substratos comuns do CYP2C8 incluem paclitaxel, estatinas e glitazonas, enquanto os substratos do CYP2C9 incluem fenitoína e varfarina; quando possível, os investigadores devem mudar para medicamentos alternativos ou monitorar os pacientes de perto (particularmente no caso de medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita, como a varfarina; o uso de varfarina é especificamente proibido durante o estudo); Inibidores da CYP3A, como cetoconazol e claritromicina, não são permitidos 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax

  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
  • Instruções ao paciente e informações sobre possíveis interações medicamentosas serão dadas a todos os pacientes no momento da inscrição neste estudo
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • Histórico ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da inscrição são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Metástases cardíacas conhecidas
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O sujeito tem uma condição subjacente que os predispõe a sangramento ou atualmente exibe sinais de sangramento clinicamente significativo
• O indivíduo tem uma história recente de sangramento associado a trombocitopenia não induzida por quimioterapia dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento em estudo
• O indivíduo tem um histórico significativo de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses)
• Mulheres grávidas ou lactantes; não foram conduzidos estudos reprodutivos em animais com trametinib ou navitoclax; portanto, o medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes