Trametynib i Navitoclax w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nowotworu z dodatnią mutacją KRAS lub NRAS, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji iw przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne; aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą mieć mutacje aktywujące wpływające na kodony 12, 13, 61 lub 146, jak określono w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bez węzłów i krótsza oś dla zmian w węzłach) >= 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Uczestnicy muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię systemowej chemioterapii i muszą mieć udokumentowaną progresję radiologiczną lub nietolerancję tej terapii
• W przypadku wszystkich pacjentów w części 1 i pierwszych 15 pacjentów w części 2 wymagane są sparowane biopsje przed i po leczeniu; uczestnicy muszą mieć dostępną archiwalną tkankę guza (co najmniej 20 niebarwionych szkiełek); jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna lub nie zawiera tkanki nowotworowej, wymagana jest świeża biopsja; jeśli pacjent ma wykonać biopsję guza, za zgodą głównego badacza (PI) można wykonać mniej niż 20 niebarwionych preparatów; biopsje będą wykonywane u danego pacjenta tylko wtedy, gdy nie zostaną uznane za obarczone niedopuszczalnym ryzykiem w oparciu o umiejscowienie choroby i inne współistniejące schorzenia

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania trametynibu w skojarzeniu z nawitoklaksem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie uprzednie toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE v 4) =< 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie włączenia; ten wymóg powrotu do =< stopnia 1. nie dotyczy endokrynopatii związanych z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki itp.), które wymagają hormonalnej terapii zastępczej, w tym, ale nie wyłącznie, lewotyroksyny, kortyzolu i testosteronu; CTCAE v5.0 będzie używany od 1 kwietnia 2018 r
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1200/ml (pacjentów można leczyć hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, aby osiągnąć lub utrzymać ten poziom)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny w surowicy może być > 1,5 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,2 x ULN w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= dolna granica normy w danej placówce (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)

• Wpływ trametynibu i nawitoklaksu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przy użyciu jednej z metod wymienionych poniżej przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 4 miesięcy po zakończeniu terapii

  • Całkowita abstynencja od stosunku płciowego (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny przed podaniem badanego leku)
  • Mężczyzna po wazektomii lub partner kobiety po wazektomii
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, przezskórne lub dopochwowe) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku; jeśli pacjentka obecnie stosuje hormonalny środek antykoncepcyjny, powinna również stosować metodę barierową podczas tego badania i przez 1 miesiąc po zakończeniu badania
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa męska plus diafragma lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym (gąbka antykoncepcyjna, żelki lub kremy)
  • Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; dodatkowo mężczyźni (w tym po wazektomii), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; kobiety zostaną uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) i/lub po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy); jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; potencjalne zagrożenie dla płodu należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi (w stosownych przypadkach)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego; wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry lub jakimkolwiek rakiem in situ w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikują się; skonsultuj się z monitorem medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia (> 15 dni leczenia), chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z co najmniej 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku (leków) i podczas badania
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; wyjątek: pacjenci z przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni do badania, jeśli mają klinicznie kontrolowane objawy neurologiczne, zdefiniowane jako wycięcie chirurgiczne i/lub radioterapia, po których następuje 21 dni stabilnej funkcji neurologicznej i brak oznak progresji choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zgodnie z ustaleniami za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub na sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do nawitoklaksu

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka (PK) i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang] , miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa czy żeń-szeń)
  • Ze względu na spodziewaną toksyczność małopłytkowości ograniczającą dawkę, podczas podawania navitoclaksu nie jest dozwolone jednoczesne stosowanie następujących leków: warfaryna, klopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) oraz inne leki przeciwzakrzepowe, leki lub suplementy ziołowe wpływające na czynność płytek krwi. wyłączone, z wyjątkiem małych dawek leków przeciwzakrzepowych (takich jak heparyna), które są stosowane w celu utrzymania drożności centralnego cewnika dożylnego; aspiryna nie będzie dozwolona w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu; jednak osoby, które wcześniej otrzymywały terapię aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy, mogą wznowić stosowanie małej dawki (tj. maksymalnie 100 mg QD) aspiryny, jeśli liczba płytek krwi jest stabilna (>= 50 000/mm^3) przez 6 tygodni podawania navitoclaxu; wszystkie decyzje dotyczące leczenia aspiryną będą podejmowane przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym

• Badania przedkliniczne wskazują, że navitoklaks jest metabolizowany przez CYP3A4, jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i silnym inhibitorem CYP2C9; dlatego należy zachować ostrożność podczas dawkowania navitoklaksu jednocześnie z substratami CYP2C8 i CYP2C9; powszechne substraty CYP2C8 obejmują paklitaksel, statyny i glitazony, podczas gdy substraty CYP2C9 obejmują fenytoinę i warfarynę; jeśli to możliwe, badacze powinni przejść na alternatywne leki lub uważnie monitorować pacjentów (szczególnie w przypadku leków o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak warfaryna; stosowanie warfaryny jest wyraźnie zabronione podczas badania); Inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol i klarytromycyna, nie są dozwolone 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu

  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
  • Instrukcje dla pacjentów i informacje o możliwych interakcjach lekowych zostaną podane wszystkim pacjentom po włączeniu do tego badania
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed włączeniem kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Znane przerzuty do serca
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV i HCV kwalifikują się); pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, jeśli przyjmują leki przeciwretrowirusowe
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Podmiot cierpi na schorzenie predysponujące go do krwawienia lub obecnie wykazuje oznaki klinicznie istotnego krwawienia
• Pacjent ma niedawną historię krwawień związanych z małopłytkowością niezwiązanych z chemioterapią w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent ma znaczącą historię chorób sercowo-naczyniowych (np. zawał mięśnia sercowego [MI], zdarzenie zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Kobiety w ciąży lub matki karmiące; nie przeprowadzono badań wpływu trametynibu ani navitoclaksu na reprodukcję na zwierzętach; dlatego badanego leku nie wolno podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym