진행성 또는 전이성 고형 종양 환자 치료에서 Trametinib 및 Navitoclax

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 방법이 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 KRAS 또는 NRAS 돌연변이 양성 악성 종양 진단을 받아야 합니다. 환자는 이 연구에 적격하려면 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 결정된 코돈 12, 13, 61 또는 146에 영향을 미치는 활성화 돌연변이를 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 의해 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의됩니다. 흉부 X-레이로 >= 20 mm 또는 임상 검사로 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 >= 10 mm
• 참여자는 이전에 최소 한 줄의 전신 화학 요법을 받았고 이 요법에 대한 문서화된 방사선학적 진행 또는 불내성을 경험해야 합니다.
• 파트 1의 모든 환자와 파트 2의 처음 15명의 환자에 대해 치료 전 및 치료 후 생검 쌍이 필요합니다. 참가자는 사용 가능한 보관 종양 조직이 있어야 합니다(최소 20개의 염색되지 않은 슬라이드). 보관 조직을 사용할 수 없거나 종양 조직을 포함하지 않는 것으로 밝혀지면 새로운 생검이 필요합니다. 환자가 종양 생검을 받는 경우, 20개 미만의 염색되지 않은 슬라이드가 주 조사관(PI)의 승인을 받아 허용됩니다. 생검은 질병 부위 및 기타 동시 의학적 상태에 따라 허용할 수 없는 위험을 포함하는 것으로 간주되지 않는 경우에만 주어진 환자에게 수행됩니다.

• 나이 >= 18세

  • 18세 미만의 환자에서 나비토클락스와 병용한 트라메티닙의 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 1
• 3개월 이상의 기대 수명
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변경할 수 있는 임상적으로 중요한 위장 이상이 없습니다.
• 모든 이전 치료 관련 독성은 등록 시점에 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 4(CTCAE v 4) 등급 =< 1(탈모증 제외)이어야 합니다. =< 등급 1로 돌아가기 위한 이 요구 사항은 면역 체크포인트 억제제 관련 내분비병증(예: levothyroxine, cortisol 및 testosterone을 포함하지만 이에 국한되지 않는 호르몬 대체 요법이 필요한 갑상선염, 뇌하수체염 등); CTCAE v5.0은 2018년 4월 1일부터 활용됩니다.
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1,200/mcL(피험자는 이 수준을 달성하거나 유지하기 위해 조혈 성장 인자로 치료받을 수 있음)
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• 알부민 >= 2.5g/dL
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(길버트 증후군 환자는 혈청 빌리루빈 > 1.5 x ULN을 가질 수 있음)
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) =< 2.5 x 기관 ULN
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5mg/dL 또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식) >= 50mL/분 또는 24시간 소변 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.2 x 기관 ULN
• 좌심실 박출률 >= 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)에 의한 제도적 정상 하한(LLN)

• 발육 중인 인간 태아에 대한 트라메티닙 및 나비토클락스의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 가임 여성 파트너가 있는 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 및 최대 4개월 동안 아래 나열된 방법 중 하나를 사용하여 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 치료 완료 후

  • 성교의 완전한 금욕(연구 약물 투여 전 최소 1회의 완전한 월경 주기)
  • 정관 수술을 받은 남성 피험자 또는 여성 피험자의 정관 수술 파트너
  • 연구 약물 투여 전 적어도 3개월 동안 호르몬 피임제(경구, 비경구, 경피 또는 질 링); 피험자가 현재 호르몬 피임제를 사용하고 있는 경우, 본 연구 동안 및 연구 완료 후 1개월 동안 장벽 방법도 사용해야 합니다.
  • 자궁 내 장치(IUD)
  • 이중 차단 방법: 남성용 콘돔과 질격막 또는 살정제가 함유된 질 캡(피임 스폰지, 젤리 또는 크림)
  • 가임 여성 파트너가 있는 남성은 이전에 정관 절제술을 받았거나 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다. 추가로, 파트너가 임신했거나 임신했을 가능성이 있는 남성 피험자(정관 절제술을 받은 피험자 포함)는 연구 기간 동안 및 치료 완료 후 4개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다.
• 가임 여성은 치료 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 여성은 외과적으로 불임(양측 난소절제술 또는 자궁절제술) 및/또는 폐경 후(최소 12개월 동안 무월경)인 경우 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 태아에 대한 잠재적 위험을 환자와 파트너에게 설명해야 합니다(해당되는 경우).
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 다른 악성 종양의 병력; 예외: 3년 동안 질병이 없는 환자 또는 완전히 절제된 비흑색종 피부암 또는 임의의 상피내 암종 병력이 있는 환자 및/또는 지연성 2차 악성 종양이 있는 환자는 자격이 있습니다. 두 번째 악성 종양이 위에 지정된 요구 사항을 충족하는지 확실하지 않은 경우 암 치료 평가 프로그램(CTEP) 의료 모니터에 문의하십시오.
• 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력
• 모든 주요 수술, 광범위한 방사선 요법(> 15일 치료), 독성이 지연된 화학 요법, 생물학적 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 21일 이내에 면역 요법 및/또는 14일 이내에 지연 독성 가능성이 없는 매일 또는 매주 화학 요법 연구 치료제의 첫 번째 투여 전
• 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 전 및 연구 동안 28일 이내(또는 5개의 반감기, 둘 중 더 짧은 것; 마지막 투여로부터 최소 14일) 내에 다른 연구 약물 사용
• 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 예외: 뇌 전이가 있는 환자는 외과적 절제 및/또는 방사선 요법 이후 21일 동안 안정적인 신경학적 기능이 있고 결정된 중추신경계(CNS) 질병 진행의 증거가 없는 것으로 정의되는 임상적으로 제어되는 신경학적 증상이 있는 경우 연구에 허용됩니다. 연구 약물의 첫 투여 전 21일 이내에 CT 또는 MRI에 의해
• 트라메티닙, 부형제 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물 또는 나비토클락스와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 대해 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성이 있는 경우

• 금지된 약물의 현재 사용; 다음 약물 또는 비약물 요법은 금지됩니다.

  • 연구 치료 중 기타 항암 요법; (참고: 메게스트롤[Megace]은 식욕 촉진제로 사용되는 경우 허용됨)
  • 비스포스포네이트와의 동시 치료가 허용됩니다. 그러나 연구 요법의 첫 번째 용량 전에 치료를 시작해야 합니다. 골다공증 치료를 제외하고 뼈 질환이 없는 환자에서 비스포스포네이트의 예방적 사용은 허용되지 않습니다.
  • 많은 허브 보충제의 구성, 약동학(PK) 및 대사가 알려져 있지 않기 때문에 연구 중에 모든 허브 보충제(세인트 존스 워트, 카바, 마황[ma huang]를 포함하되 이에 국한되지 않음)의 동시 사용이 금지됩니다. , 징코 빌로바, 디하이드로에피안드로스테론[DHEA], 요힘베, 쏘팔메토 또는 인삼)
  • 예상되는 혈소판 감소증의 용량 제한 독성으로 인해 다음 병용 약물은 navitoclax 투여 중에 허용되지 않습니다. 중앙 정맥 카테터의 개통성을 유지하기 위해 사용되는 저용량 항응고제(예: 헤파린)를 제외하고는 제외됩니다. 아스피린은 navitoclax의 첫 투여 전 7일 이내 또는 navitoclax 투여 중 허용되지 않습니다. 그러나 이전에 혈전증 예방을 위해 아스피린 요법을 받은 피험자는 혈소판 수가 안정적(>= 50,000/mm^3)인 경우 6주간의 나비토클락스 투여 동안 아스피린의 저용량(즉, 최대 100mg QD)을 재개할 수 있습니다. 아스피린 치료에 관한 모든 결정은 의료 모니터와 함께 조사자가 결정합니다.

• 전임상 연구에 따르면 나비토클락스는 CYP3A4에 의해 대사되고 CYP2C8의 온건한 억제제이며 CYP2C9의 강력한 억제제입니다. 따라서 CYP2C8 및 CYP2C9 기질과 동시에 navitoclax를 투여할 때 주의해야 합니다. 일반적인 CYP2C8 기질에는 파클리탁셀, 스타틴 및 글리타존이 포함되는 반면 CYP2C9 기질에는 페니토인 및 와파린이 포함됩니다. 가능한 경우 연구자는 대체 약물로 전환하거나 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다(특히 와파린과 같이 치료 범위가 좁은 약물의 경우, 연구 중에는 와파린 사용이 특별히 금지됨). 케토코나졸 및 클라리트로마이신과 같은 CYP3A 억제제는 나비토클락스의 첫 투여 전 7일 또는 나비토클락스 투여 중에 허용되지 않습니다.

  • 이러한 에이전트 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 목록을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. Physicians' Desk Reference와 같은 의료 참조 문서에서도 이 정보를 제공할 수 있습니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품
  • 가능한 약물 상호 작용에 대한 환자 지침 및 정보는 이 연구에 등록할 때 모든 환자에게 제공됩니다.
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력 또는 현재 증거/위험

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • 좌심실 박출률(LVEF) < LLN
  • Bazett 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격 QTcB >= 480msec
  • 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 부정맥의 병력 또는 증거(예외: 등록 전 > 30일 동안 조절된 심방세동이 있는 환자는 자격이 있음)
  • 무작위 배정 전 6개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 및 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력
  • New York Heart Association(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 >= 클래스 II 울혈성 심부전의 병력 또는 증거
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
  • 알려진 심장 전이
  • 심장 내 제세동기를 사용하는 환자
• 알려진 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(만성 또는 제거된 HBV 및 HCV 감염 환자가 자격이 있음) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 항레트로바이러스 약물을 복용 중인 경우 자격이 없습니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• 피험자는 출혈을 일으키기 쉬운 기저 질환이 있거나 현재 임상적으로 심각한 출혈의 징후를 보입니다.
• 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1년 이내에 비화학요법 유발 혈소판 감소 관련 출혈의 최근 병력이 있습니다.
• 피험자는 심혈관 질환(예: 지난 6개월 동안 심근경색[MI], 혈전성 또는 혈전색전성 사건)의 상당한 병력이 있습니다.
• 임산부 또는 수유모; Trametinib 또는 Navitoclax로 동물 생식 연구를 수행하지 않았습니다. 따라서 연구 약물은 임산부나 수유모에게 투여되어서는 안 됩니다.