Trametinib y Navitoclax en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de neoplasia maligna con mutación positiva de KRAS o NRAS que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas; los pacientes deben tener mutaciones activadoras que afecten a los codones 12, 13, 61 o 146 según lo determinado en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) para ser elegibles para este estudio
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm por radiografía de tórax o como >= 10 mm con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica previa y deben haber experimentado progresión radiográfica documentada o intolerancia a esta terapia.
• Se requieren biopsias pareadas previas al tratamiento y posteriores al tratamiento para todos los pacientes de la Parte 1 y los primeros 15 pacientes de la Parte 2; los participantes deben tener tejido tumoral de archivo disponible (al menos 20 portaobjetos sin teñir); si el tejido de archivo no está disponible o se encuentra que no contiene tejido tumoral, se requiere una biopsia fresca; si un paciente se somete a una biopsia de tumor, se aceptan menos de 20 portaobjetos sin teñir con la aprobación del investigador principal (PI); las biopsias solo se realizarán en un paciente determinado si no se considera que impliquen un riesgo inaceptable en función de los sitios de la enfermedad y otras afecciones médicas concurrentes

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de trametinib en combinación con navitoclax en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir con los Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4 (CTCAE v 4), grado = < 1 (excepto la alopecia) en el momento de la inscripción; este requisito para volver a =< grado 1 no se aplica a las endocrinopatías relacionadas con los inhibidores del punto de control inmunitario (p. tiroiditis, hipofisitis, etc.) que requieren terapia de reemplazo hormonal que incluye, entre otros, levotiroxina, cortisol y testosterona; CTCAE v5.0 se utilizará a partir del 1 de abril de 2018
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1200/mcL (los sujetos pueden ser tratados con factores de crecimiento hematopoyéticos para alcanzar o mantener este nivel)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica > 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,2 x ULN institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior institucional de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)

• Se desconocen los efectos de trametinib y navitoclax en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados utilizando uno de los métodos que se enumeran a continuación antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 4 meses. después de la finalización de la terapia

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo antes de la administración del fármaco del estudio)
  • Sujeto masculino vasectomizado o pareja vasectomizada de sujetos femeninos
  • Anticonceptivos hormonales (anillo oral, parenteral, transdérmico o vaginal) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio; si la sujeto está usando actualmente un anticonceptivo hormonal, también debe usar un método de barrera durante este estudio y durante 1 mes después de la finalización del estudio
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Método de doble barrera: preservativo masculino más diafragma o capuchón vaginal con espermicida (esponja anticonceptiva, jaleas o cremas)
  • Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos; además, los sujetos masculinos (incluidos aquellos que están vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; se considerará que las mujeres no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (ooforectomía o histerectomía bilateral) y/o posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses); si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; El peligro potencial para el feto debe explicarse a la paciente y a su pareja (según corresponda)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad; excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o cualquier carcinoma in situ y/o pacientes con segundas neoplasias malignas indolentes, son elegibles; Consulte al monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa (> 15 días de tratamiento), quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y durante el estudio
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; excepción: los pacientes con metástasis cerebrales podrán participar en el estudio si tienen síntomas neurológicos clínicamente controlados, definidos como escisión quirúrgica y/o radioterapia seguida de 21 días de función neurológica estable y sin evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) según lo determinado por CT o MRI dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO), o con compuestos de composición química o biológica similar a navitoclax

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética (PK) y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
  • Debido a la toxicidad limitante de la dosis esperada de la trombocitopenia, los siguientes medicamentos concomitantes no están permitidos durante la administración de navitoclax: warfarina, clopidogrel (plavix), ibuprofeno, tirofibán (aggrastat) y otros anticoagulantes, medicamentos o suplementos herbales que afectan la función plaquetaria están prohibidos. excluidos, con la excepción de medicamentos anticoagulantes en dosis bajas (como la heparina) que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central; no se permitirá la aspirina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax; sin embargo, los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg una vez al día) de aspirina si los recuentos de plaquetas son estables (>= 50 000/mm^3) durante 6 semanas de administración de navitoclax; todas las decisiones relacionadas con el tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador junto con el monitor médico

• Los estudios preclínicos indican que navitoclax es metabolizado por CYP3A4, es un inhibidor moderado de CYP2C8 y es un inhibidor fuerte de CYP2C9; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar navitoclax simultáneamente con sustratos de CYP2C8 y CYP2C9; los sustratos comunes de CYP2C8 incluyen paclitaxel, estatinas y glitazonas, mientras que los sustratos de CYP2C9 incluyen fenitoína y warfarina; cuando sea posible, los investigadores deben cambiar a medicamentos alternativos o monitorear de cerca a los pacientes (particularmente en el caso de medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha como la warfarina; el uso de warfarina está específicamente prohibido durante el estudio); Los inhibidores de CYP3A como ketoconazol y claritromicina no están permitidos 7 días antes de la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax

  • Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • Se darán instrucciones al paciente e información sobre posibles interacciones medicamentosas a todos los pacientes al inscribirse en este estudio.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la inscripción son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Metástasis cardíacas conocidas
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o curada por el VHB y el VHC); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El sujeto tiene una condición subyacente que lo predispone al sangrado o actualmente muestra signos de sangrado clínicamente significativo
• El sujeto tiene antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)
• Mujeres embarazadas o madres lactantes; no se han realizado estudios de reproducción en animales con trametinib o navitoclax; por lo tanto, el fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes