- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02079740
Trametinib e Navitoclax nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici
Uno studio in aperto, in due parti, di fase Ib/II per studiare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica dell'inibitore di MEK Trametinib e dell'inibitore della famiglia BCL2 Navitoclax (ABT-263) in combinazione in soggetti con KRAS o NRAS Tumori solidi avanzati positivi alla mutazione
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Determinare le tossicità dose-limitanti di trametinib in combinazione con navitoclax e le dosi massime alle quali entrambi i farmaci possono essere somministrati insieme in sicurezza. (Fase Ib) II. Determinare il tasso di risposta della combinazione di trametinib e navitoclax in soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici positivi per mutazioni KRAS o NRAS in coorti di espansione specifiche per malattia. (Fase II) III. Confermare la sicurezza e la tollerabilità di trametinib e navitoclax in combinazione alla dose raccomandata di fase 2 (RP2D) determinata nella porzione di fase 1b. (Fase II)
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Determinare la farmacocinetica di entrambi i farmaci somministrati insieme. (Fase Ib) II. Valutare l'evidenza di risposta alla terapia. (Fase Ib) III. Valutare la risposta farmacodinamica alla terapia nelle biopsie tumorali. (Fase Ib) IV. Valutare la risposta farmacodinamica alla terapia nelle biopsie tumorali (primi 15 pazienti arruolati complessivamente). (Fase II)
SCHEMA: Questo è uno studio di fase Ib, dose-escalation seguito da uno studio di fase II.
I pazienti ricevono trametinib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) e navitoclax PO QD nei giorni 1-28 di ciascun ciclo. I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Se si osserva una tossicità inaccettabile, i pazienti possono ricevere trametinib PO QD nei giorni 1-14. I pazienti vengono inoltre sottoposti a tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC o risonanza magnetica per immagini (MRI) ogni 8 settimane dopo il primo giorno del ciclo 1, biopsia il giorno 15 o 22 del ciclo 1 e prelievo di campioni di sangue il giorno 1 dei cicli 2, 4, 8 e 12.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per 30 giorni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore maligno positivo alla mutazione KRAS o NRAS che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci; i pazienti devono avere mutazioni attivanti che interessano i codoni 12, 13, 61 o 146 come determinato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) per essere idonei per questo studio
- I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm mediante radiografia del torace o come >= 10 mm con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
- I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica precedente e devono aver avuto progressione radiografica documentata o intolleranza a questa terapia
- Le biopsie accoppiate pre-trattamento e post-trattamento sono necessarie per tutti i pazienti della Parte 1 e per i primi 15 pazienti della Parte 2; i partecipanti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile (almeno 20 vetrini non colorati); se il tessuto d'archivio non è disponibile o si scopre che non contiene tessuto tumorale, è necessaria una nuova biopsia; se un paziente sta avendo una biopsia tumorale, sono accettabili meno di 20 vetrini non colorati con l'approvazione del ricercatore principale (PI); le biopsie verranno eseguite in un determinato paziente solo se non si ritiene che comportino un rischio inaccettabile in base ai siti della malattia e ad altre condizioni mediche concomitanti
Età >= 18 anni
- Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di trametinib in combinazione con navitoclax in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
- Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
- In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
- Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE v 4) = < 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento; questo requisito per tornare a =< grado 1 non si applica alle endocrinopatie correlate agli inibitori del checkpoint immunitario (ad es. tiroidite, ipofisite, ecc.) che richiedono una terapia ormonale sostitutiva inclusi, ma non limitati a, levotiroxina, cortisolo e testosterone; CTCAE v5.0 sarà utilizzato a partire dal 1° aprile 2018
- Leucociti >= 3.000/mcL
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.200/mcL (i soggetti possono essere trattati con fattori di crescita ematopoietici per raggiungere o mantenere questo livello)
- Emoglobina >= 9 g/dL
- Piastrine >= 100 x 10^9/L
- Albumina >= 2,5 g/dL
- Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica > 1,5 x ULN)
- Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
- Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
- Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,2 x ULN istituzionale
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi gated (MUGA)
Gli effetti di trametinib e navitoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione utilizzando uno dei metodi elencati di seguito prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 4 mesi dopo il completamento della terapia
- Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio)
- Soggetto maschio vasectomizzato o partner vasectomizzato di soggetti femmine
- Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, transdermici o anello vaginale) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; se il soggetto sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrebbe utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio e per 1 mese dopo il completamento dello studio
- Dispositivo intrauterino (IUD)
- Metodo a doppia barriera: preservativo maschile più diaframma o cappuccio vaginale con spermicida (spugna contraccettiva, gelatine o creme)
- Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono in stato di gravidanza o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; le donne saranno considerate non fertili se chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post-menopausa (amenorreica da almeno 12 mesi); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato al paziente e al partner (se applicabile)
- Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o qualsiasi carcinoma in situ e/o pazienti con seconde neoplasie indolenti, sono ammissibili; consultare il monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
- Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
- Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa (> 15 giorni di trattamento), chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
- Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio
- I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; eccezione: i pazienti con metastasi cerebrali saranno ammessi allo studio se presentano sintomi neurologici clinicamente controllati, definiti come escissione chirurgica e/o radioterapia seguita da 21 giorni di funzione neurologica stabile e nessuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) come determinato mediante TC o RM entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
- Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o a dimetilsolfossido (DMSO) o a composti di composizione chimica o biologica simile a navitoclax
Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:
- Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
- È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
- Poiché la composizione, la farmacocinetica (PK) e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang] , ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
- A causa della prevista tossicità dose-limitante della trombocitopenia, i seguenti farmaci concomitanti non sono consentiti durante la somministrazione di navitoclax: warfarin, clopidogrel (plavix), ibuprofene, tirofiban (aggrastat) e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica sono escluso, ad eccezione dei farmaci anticoagulanti a basso dosaggio (come l'eparina) che vengono utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso; l'aspirina non sarà consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax; tuttavia, i soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg QD) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm^3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax; tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dallo sperimentatore in collaborazione con il monitor medico
Studi preclinici indicano che navitoclax è metabolizzato dal CYP3A4, è un moderato inibitore del CYP2C8 ed è un forte inibitore del CYP2C9; pertanto, si deve usare cautela quando si somministra navitoclax in concomitanza con substrati del CYP2C8 e del CYP2C9; substrati comuni del CYP2C8 includono paclitaxel, statine e glitazoni, mentre substrati del CYP2C9 includono fenitoina e warfarin; quando possibile, i ricercatori dovrebbero passare a farmaci alternativi o monitorare attentamente i pazienti (in particolare nel caso di farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta come il warfarin; l'uso del warfarin è specificamente vietato durante lo studio); Gli inibitori del CYP3A come ketoconazolo e claritromicina non sono consentiti 7 giorni prima della prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax
- Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
- Le istruzioni per i pazienti e le informazioni sulle possibili interazioni farmacologiche saranno fornite a tutti i pazienti al momento dell'arruolamento in questo studio
- Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)
Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < LLN
- Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
- Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'arruolamento sono ammissibili)
- Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
- Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
- Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
- Metastasi cardiache note
- Pazienti con defibrillatori intracardiaci
- Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
- Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
- Il soggetto ha una condizione sottostante che lo predispone al sanguinamento o attualmente mostra segni di sanguinamento clinicamente significativo
- Il soggetto ha una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto dalla chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio
- Il soggetto ha una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)
- Donne incinte o che allattano; non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con trametinib o navitoclax; pertanto, il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Trattamento (trametinib, navitoclax)
I pazienti ricevono trametinib PO QD e navitoclax PO QD nei giorni 1-28 di ciascun ciclo.
I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Se si osserva una tossicità inaccettabile, i pazienti possono ricevere trametinib PO QD nei giorni 1-14.
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Sottoponiti al prelievo di campioni di sangue
Altri nomi:
Sottoponiti a risonanza magnetica
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Sottoponiti a biopsia
Altri nomi:
Sottoponiti a PET/TC
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Sottoponiti a TC convenzionale o PET/TC
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Incidenza di eventi avversi (Fase Ib e II)
Lasso di tempo: Fino a 42 giorni
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Classificato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 4.0 del National Cancer Institute.
CTCAE v5.0 sarà utilizzato a partire dal 1° aprile 2018.
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Fino a 42 giorni
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Tasso di risposta (risposta parziale [PR] + risposta completa [CR]) (Fase II)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni
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Verrà valutato in base ai criteri di valutazione della risposta nella versione 1.1 dei tumori solidi.
Dovrebbero essere forniti gli intervalli di confidenza al 95%.
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Fino a 30 giorni
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Sopravvivenza libera da progressione (Fase II)
Lasso di tempo: Tempo dall'inizio del trattamento al momento della progressione o del decesso, a seconda dell'evento che si verifica per primo, valutato fino a 30 giorni
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Verrà valutata la sopravvivenza libera da progressione.
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Tempo dall'inizio del trattamento al momento della progressione o del decesso, a seconda dell'evento che si verifica per primo, valutato fino a 30 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Parametri farmacocinetici (concentrazione plasmatica osservata del farmaco, area sotto la curva, concentrazione minima, emivita) per trametinib e navitoclax quando somministrati in associazione (Fase Ib)
Lasso di tempo: Giorni 7, 8, 21 e 22 (o giorni 7, 8, 14 e 15) del ciclo 1 e giorno 1 dei cicli 2, 4, 8 e 12
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Saranno valutati i parametri farmacocinetici.
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Giorni 7, 8, 21 e 22 (o giorni 7, 8, 14 e 15) del ciclo 1 e giorno 1 dei cicli 2, 4, 8 e 12
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Parametri farmacocinetici (concentrazione plasmatica osservata del farmaco, area sotto la curva, concentrazione minima, emivita) per trametinib e navitoclax quando somministrati in associazione (Fase II)
Lasso di tempo: Giorno 1 dei cicli 2, 4, 8 e 12
|
Saranno valutati i parametri farmacocinetici.
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Giorno 1 dei cicli 2, 4, 8 e 12
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Tasso di risposta (risposta parziale + risposta completa) (Fase Ib)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni
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Dovrebbero essere forniti gli intervalli di confidenza al 95%.
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Fino a 30 giorni
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Variazione percentuale dei livelli di proteine/acidi ribonucleici messaggeri implicati nella segnalazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (Fase Ib e II)
Lasso di tempo: Linea di base fino a 30 giorni
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I risultati saranno riportati come percentuale (%) di aumento o diminuzione del livello di un determinato marcatore dopo l'inizio del trattamento (biopsia post-trattamento) rispetto a prima del trattamento (biopsia pre-trattamento).
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Linea di base fino a 30 giorni
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Variazione percentuale dei livelli di proteine/acido ribonucleico messaggero (mRNA) implicati nella segnalazione della famiglia MAPK o del linfoma a cellule B 2 (Fase Ib e II)
Lasso di tempo: Linea di base fino a 30 giorni
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I risultati saranno riportati come percentuale di aumento o diminuzione del livello di un determinato marcatore dopo l'inizio del trattamento (biopsia post-trattamento) rispetto a prima del trattamento (biopsia pre-trattamento).
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Linea di base fino a 30 giorni
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Variazione percentuale dei livelli dei marcatori di proliferazione (Ki67) (Fase Ib e II)
Lasso di tempo: Linea di base fino a 30 giorni
|
I risultati saranno riportati come percentuale di aumento o diminuzione del livello di un determinato marcatore dopo l'inizio del trattamento (biopsia post-trattamento) rispetto a prima del trattamento (biopsia pre-trattamento).
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Linea di base fino a 30 giorni
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Variazione percentuale dei livelli dei marcatori di apoptosi (caspasi-3 scissa) (Fase Ib e II)
Lasso di tempo: Linea di base fino a 30 giorni
|
I risultati saranno riportati come percentuale di aumento o diminuzione del livello di un determinato marcatore dopo l'inizio del trattamento (biopsia post-trattamento) rispetto a prima del trattamento (biopsia pre-trattamento).
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Linea di base fino a 30 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Ryan B Corcoran, Dana-Farber Cancer Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- NCI-2014-00461 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- P30CA006516 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- UM1CA186709 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- P50CA127003 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 13-505
- 9525 (Altro identificatore: CTEP)
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
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