Trametinib en Navitoclax bij de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van KRAS- of NRAS-mutatie-positieve maligniteit die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; patiënten moeten activerende mutaties hebben die van invloed zijn op codon 12, 13, 61 of 146 zoals bepaald in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium om in aanmerking te komen voor deze studie
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm bij thoraxfoto of als >= 10 mm bij CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek
• Deelnemers moeten ten minste één regel eerdere systemische chemotherapie hebben ondergaan en moeten gedocumenteerde radiografische progressie of intolerantie voor deze therapie hebben ervaren
• Gepaarde biopsieën voor en na de behandeling zijn vereist voor alle patiënten in Deel 1 en de eerste 15 patiënten in Deel 2; deelnemers moeten beschikken over gearchiveerd tumorweefsel (minstens 20 ongekleurde objectglaasjes); als archiefweefsel niet beschikbaar is of geen tumorweefsel blijkt te bevatten, is een nieuwe biopsie vereist; als een patiënt een tumorbiopsie ondergaat, zijn minder dan 20 ongekleurde objectglaasjes acceptabel met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI); biopsies worden alleen uitgevoerd bij een bepaalde patiënt als ze op basis van de plaats van de ziekte en andere gelijktijdige medische aandoeningen niet worden geacht een onaanvaardbaar risico in te houden

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van trametinib in combinatie met navitoclax bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE v 4) graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van inschrijving; deze vereiste om terug te keren naar =< graad 1 is niet van toepassing op immuuncheckpointremmer-gerelateerde endocrinopathieën (bijv. thyroïditis, hypofysitis, enz.) die hormoonvervangende therapie noodzakelijk maken, waaronder, maar niet beperkt tot, levothyroxine, cortisol en testosteron; CTCAE v5.0 wordt vanaf 1 april 2018 gebruikt
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.200/mcl (proefpersonen kunnen worden behandeld met hematopoëtische groeifactoren om dit niveau te bereiken of te behouden)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen serumbilirubine > 1,5 x ULN hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,2 x institutionele ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)

• De effecten van trametinib en navitoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken met behulp van een van de onderstaande methoden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 4 maanden na afronding van de therapie

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruele cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Gevasectomeerde mannelijke proefpersoon of gesteriliseerde partner van vrouwelijke proefpersonen
  • Hormonale anticonceptiva (orale, parenterale, transdermale of vaginale ring) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; als de proefpersoon momenteel een hormonaal anticonceptivum gebruikt, moet ze tijdens dit onderzoek en gedurende 1 maand na voltooiing van het onderzoek ook een barrièremethode gebruiken
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Dubbele barrièremethode: mannencondoom plus diafragma of vaginaal kapje met zaaddodend middel (anticonceptiespons, gelei of crèmes)
  • Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partners zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, akkoord gaan met het gebruik van condooms voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben; vrouwen worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en/of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden); als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; het potentiële gevaar voor de foetus moet worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of enig carcinoom in situ en/of patiënten met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie (> 15 dagen behandeling), chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) en tijdens het onderzoek
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren; uitzondering: patiënten met hersenmetastasen mogen in onderzoek als ze klinisch gecontroleerde neurologische symptomen hebben, gedefinieerd als chirurgische excisie en/of bestraling gevolgd door 21 dagen stabiele neurologische functie en geen bewijs van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zoals vastgesteld door CT of MRI binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO), of aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als navitoclax

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, farmacokinetiek (PK) en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng)
  • Vanwege de verwachte dosisbeperkende toxiciteit van trombocytopenie, zijn de volgende gelijktijdige medicatie niet toegestaan ​​tijdens toediening van navitoclax: Warfarine, clopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) en andere anticoagulantia, geneesmiddelen of kruidensupplementen die de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden, zijn uitgesloten, met uitzondering van laaggedoseerde antistollingsmiddelen (zoals heparine) die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden; aspirine is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax; proefpersonen die eerder een aspirine-therapie hebben gekregen voor trombosepreventie kunnen echter een lage dosis (d.w.z. maximaal 100 mg QD) aspirine hervatten als het aantal bloedplaatjes stabiel is (>= 50.000/mm^3) gedurende 6 weken navitoclax-toediening; alle beslissingen met betrekking tot behandeling met aspirinetherapie worden bepaald door de onderzoeker in samenwerking met de medische monitor

• Preklinische onderzoeken geven aan dat navitoclax wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, een matige remmer is van CYP2C8 en een sterke remmer is van CYP2C9; daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige dosering van navitoclax met CYP2C8- en CYP2C9-substraten; gebruikelijke CYP2C8-substraten omvatten paclitaxel, statines en glitazonen, terwijl CYP2C9-substraten fenytoïne en warfarine omvatten; waar mogelijk moeten onderzoekers overschakelen op alternatieve medicijnen of de patiënten nauwlettend volgen (vooral in het geval van medicijnen met een smal therapeutisch venster, zoals warfarine; het gebruik van warfarine is specifiek verboden tijdens het onderzoek); CYP3A-remmers zoals ketoconazol en claritromycine zijn niet toegestaan ​​7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax

  • Omdat de lijsten van deze agenten voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
  • Patiëntinstructies en informatie over mogelijke geneesmiddelinteracties zullen aan alle patiënten worden gegeven bij inschrijving in deze studie
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan inschrijving komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Bekende hartmetastasen
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Proefpersoon heeft een onderliggende aandoening waardoor hij vatbaar is voor bloedingen of vertoont momenteel tekenen van klinisch significante bloedingen
• Proefpersoon heeft een recente geschiedenis van niet door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenische-geassocieerde bloedingen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersoon heeft een significante voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct [MI], trombotische of trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden)
• Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd met trametinib of navitoclax; daarom mag het onderzoeksgeneesmiddel niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven