Trametinib és Navitoclax előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag megerősített KRAS- vagy NRAS-mutáció-pozitív rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító intézkedések; a betegeknek aktiváló mutációkkal kell rendelkezniük, amelyek a 12-es, 13-as, 61-es vagy 146-os kodont érintik, amint azt a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium meghatározza, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében a rövid tengely) >= 20 mm mellkasröntgen vagy >= 10 mm CT vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• A résztvevőknek legalább egy sor korábbi szisztémás kemoterápiában kell részesülniük, és dokumentált radiográfiai progressziót vagy intoleranciát kell tapasztalniuk ezen a terápia során.
• Páros kezelés előtti és kezelés utáni biopszia szükséges az 1. részben szereplő összes betegtől, a 2. részben pedig az első 15 betegtől; a résztvevőknek rendelkezésre álló archív tumorszövettel kell rendelkezniük (legalább 20 festetlen tárgylemez); ha nem áll rendelkezésre archív szövet, vagy kiderül, hogy nem tartalmaz daganatszövetet, friss biopszia szükséges; ha egy betegen tumorbiopsziát vesznek át, a vezető vizsgáló (PI) jóváhagyásával kevesebb mint 20 festetlen tárgylemez elfogadható; biopsziát csak akkor végeznek egy adott betegnél, ha a betegség helye és más egyidejű egészségügyi állapotok alapján nem minősülnek elfogadhatatlan kockázatnak

• Életkor >= 18 év

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a trametinib navitoklaxszal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a beiratkozás időpontjában a Common Terminology Criteria for Adverse Events 4 (CTCAE v 4) fokozatúnak kell lennie =< 1 (kivéve alopecia); ez az =< 1-es fokozatra való visszatérés követelménye nem vonatkozik az immunkontroll-gátlókkal kapcsolatos endokrinpátiákra (pl. pajzsmirigy-gyulladás, hypophysitis stb.), amelyek hormonpótló terápiát tesznek szükségessé, beleértve, de nem kizárólagosan a levotiroxint, a kortizolt és a tesztoszteront; A CTCAE v5.0 2018. április 1-jétől kerül felhasználásra
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1200/mcL (az alanyokat hematopoietikus növekedési faktorokkal lehet kezelni ennek a szintnek az eléréséhez vagy fenntartásához)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a Gilbert-szindrómás betegek szérumbilirubinszintje > 1,5-szerese a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin clearance >= 50 ml/perc
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,2 x intézményi ULN
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapuzott felvétellel (MUGA)

• A trametinib és a navitoklax hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába az alábbiakban felsorolt ​​módszerek valamelyikével a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, de legfeljebb 4 hónapig. a terápia befejezése után

  • Teljes absztinencia a nemi aktustól (minimum egy teljes menstruációs ciklus a vizsgált gyógyszer beadása előtt)
  • Vasectomizált férfi alany vagy női alanyok vazektomizált partnere
  • Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, transzdermális vagy vaginális gyűrű) legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt; ha az alany jelenleg hormonális fogamzásgátlót használ, a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 1 hónapig barrier módszert is kell alkalmaznia.
  • Méhen belüli eszköz (IUD)
  • Duplasoros módszer: férfi óvszer plusz membrán vagy hüvelykupak spermiciddel (fogamzásgátló szivacs, zselé vagy krém)
  • A fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy korábban vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába; ezen túlmenően azoknak a férfi alanyoknak (beleértve az vazektomizáltakat is), akiknek partnerei terhesek vagy terhesek lehetnek, bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat idejére és a terápia befejezését követő 4 hónapig.
• A fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni; a nőket nem tekintik fogamzóképesnek, ha műtétileg sterilek (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás) és/vagy posztmenopauzás (amenorrhoeás legalább 12 hónapig); ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a magzatot érintő lehetséges veszélyt el kell magyarázni a betegnek és a partnernek (adott esetben)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében; kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, vagy teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák vagy bármilyen in situ carcinoma és/vagy indolens második rosszindulatú daganatos betegek pályázhatnak; forduljon a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjához, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia (>15 napos kezelés), késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia anélkül, hogy 14 napon belül fennállna a késleltetett toxicitás lehetősége. a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; kivétel: az agyi áttétekkel rendelkező betegeket akkor engedélyezik a vizsgálatban, ha klinikailag kontrollált neurológiai tüneteik vannak, amelyeket sebészeti kivágásként és/vagy sugárkezelésként határoznak meg, amelyet 21 napos stabil neurológiai funkció követ, és nincs bizonyíték a központi idegrendszeri (CNS) betegség előrehaladására. CT-vel vagy MRI-vel a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy egyedisége van a trametinibhez kémiailag rokon gyógyszerekkel, vagy a segédanyagokkal vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO), vagy a navitoklaxhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szemben

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt; (Megjegyzés: Megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel számos gyógynövény-kiegészítő összetétele, farmakokinetikája (PK) és metabolizmusa ismeretlen, a vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang]). , ginkgo biloba, dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng)
  • A thrombocytopenia várható dóziskorlátozó toxicitása miatt a következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem megengedett a navitoclax alkalmazása során: Warfarin, klopidogrél (plavix), ibuprofen, tirofibán (aggrastat) és egyéb véralvadásgátlók, gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek befolyásolják a vérlemezke funkciót. kizárva, kivéve az alacsony dózisú véralvadásgátló gyógyszereket (például heparint), amelyeket a központi intravénás katéter átjárhatóságának fenntartására használnak; az aszpirin nem engedélyezett a navitoklax első adagját megelőző 7 napon belül vagy a navitoklax beadása alatt; mindazonáltal azok az alanyok, akik korábban kaptak aszpirin terápiát a trombózis megelőzésére, folytathatják az alacsony dózisú (azaz maximum 100 mg QD) aszpirint, ha a thrombocytaszám stabil (>= 50 000/mm^3) a navitoklax 6 hetes beadása után; az aszpirin terápiával kapcsolatos minden döntést a vizsgáló határozza meg az orvosi monitorral együtt

• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a navitoklaxot a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 mérsékelt inhibitora, és erősen gátolja a CYP2C9-et; ezért óvatosan kell eljárni a navitoklax CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátokkal történő egyidejű adagolásakor; gyakori CYP2C8 szubsztrátok a paklitaxel, sztatinok és glitazonok, míg a CYP2C9 szubsztrátok a fenitoin és a warfarin; lehetőség szerint a vizsgálóknak alternatív gyógyszerekre kell váltaniuk, vagy szorosan figyelemmel kell kísérniük a betegeket (különösen a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében, mint például a warfarin; a warfarin használata kifejezetten tilos a vizsgálat ideje alatt); A CYP3A-gátlók, például a ketokonazol és a klaritromicin nem megengedettek 7 nappal a Navitoklax első adagja előtt vagy a Navitoklax beadása alatt

  • Mivel ezeknek az ágenseknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát; az orvosi referenciaszövegek, mint például a Physicians' Desk Reference, szintén megadhatják ezt az információt; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
  • A vizsgálatba való beiratkozáskor minden beteget megkapnak a betegek utasításai és tájékoztatása a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokról
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • Bal kamra ejekciós frakció (LVEF) < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a felvétel előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek is alkalmasak erre)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
  • Ismert szívmetasztázisok
  • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak); a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek nem jogosultak antiretrovirális gyógyszerekre
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Az alanynak olyan alapbetegsége van, amely vérzésre hajlamosít, vagy jelenleg klinikailag jelentős vérzés jeleit mutatja.
• Az alanynak a közelmúltban nem kemoterápia által kiváltott, trombocitopéniával összefüggő vérzése volt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 éven belül
• Az alanynak jelentős szív- és érrendszeri betegsége van (pl. miokardiális infarktus [MI], trombotikus vagy tromboembóliás esemény az elmúlt 6 hónapban)
• Terhes nők vagy szoptató anyák; nem végeztek állatok reprodukciós vizsgálatait trametinibbel vagy navitoklaxszal; ezért a vizsgálati gyógyszer nem adható terhes nőknek vagy szoptató anyáknak