Trametinib et Navitoclax dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

• - Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne à mutation KRAS ou NRAS métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; les patients doivent avoir des mutations activatrices affectant les codons 12, 13, 61 ou 146, comme déterminé dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) pour être éligibles à cette étude
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions nodales) comme >= 20 mm par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique
• Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie systémique antérieure et doivent avoir connu une progression radiographique documentée ou une intolérance à cette thérapie
• Des biopsies jumelées avant et après le traitement sont requises pour tous les patients de la partie 1 et les 15 premiers patients de la partie 2 ; les participants doivent disposer de tissus tumoraux d'archives (au moins 20 lames non colorées); si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou s'il s'avère qu'ils ne contiennent pas de tissu tumoral, une nouvelle biopsie est nécessaire ; si un patient subit une biopsie tumorale, moins de 20 lames non colorées sont acceptables avec l'approbation du chercheur principal (PI); les biopsies ne seront effectuées chez un patient donné que si elles ne sont pas considérées comme présentant un risque inacceptable en fonction des sites de la maladie et d'autres conditions médicales concomitantes

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du trametinib en association avec le navitoclax chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade Critères communs de terminologie pour les événements indésirables version 4 (CTCAE v 4) = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription ; cette exigence de retour à =< grade 1 ne s'applique pas aux endocrinopathies liées aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par ex. thyroïdite, hypophysite, etc.) qui nécessitent un traitement hormonal substitutif, y compris, mais sans s'y limiter, la lévothyroxine, le cortisol et la testostérone ; CTCAE v5.0 sera utilisé à partir du 1er avril 2018
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 200/mcL (les sujets peuvent être traités avec des facteurs de croissance hématopoïétiques pour atteindre ou maintenir ce niveau)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique > 1,5 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,2 x LSN institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)

• Les effets du trametinib et du navitoclax sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate en utilisant l'une des méthodes énumérées ci-dessous avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 4 mois. après la fin de la thérapie

  • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet avant l'administration du médicament à l'étude)
  • Sujet masculin vasectomisé ou partenaire vasectomisé de sujets féminins
  • Contraceptifs hormonaux (anneau oral, parentéral, transdermique ou vaginal) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude ; si le sujet utilise actuellement un contraceptif hormonal, elle doit également utiliser une méthode de barrière pendant cette étude et pendant 1 mois après la fin de l'étude
  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Méthode à double barrière : préservatif masculin plus diaphragme ou cape vaginale avec spermicide (éponge, gelées ou crèmes contraceptives)
  • Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; de plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement ; les femmes seront considérées comme non en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) et/ou post-ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois); si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; le danger potentiel pour le fœtus doit être expliqué au patient et à son partenaire (le cas échéant)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de tout carcinome in situ et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) si vous n'êtes pas certain que les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie étendue (> 15 jours de traitement), chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la période la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude et pendant l'étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; exception : les patients présentant des métastases cérébrales seront autorisés à participer à l'étude s'ils présentent des symptômes neurologiques cliniquement contrôlés, définis comme une excision chirurgicale et/ou une radiothérapie suivie de 21 jours de fonction neurologique stable et aucun signe de progression de la maladie du système nerveux central (SNC) tel que déterminé par CT ou IRM dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO), ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au navitoclax

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (Remarque : le mégestrol [Megace], s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit, est autorisé)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique (PK) et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang] , ginkgo biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)
  • En raison de la toxicité dose-limitante attendue de la thrombocytopénie, les médicaments concomitants suivants ne sont pas autorisés pendant l'administration de navitoclax : la warfarine, le clopidogrel (plavix), l'ibuprofène, le tirofiban (aggrastat) et d'autres anticoagulants, médicaments ou suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire sont exclus, à l'exception des médicaments anticoagulants à faible dose (tels que l'héparine) utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central ; l'aspirine ne sera pas autorisée dans les 7 jours précédant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax ; cependant, les sujets qui ont déjà reçu un traitement à l'aspirine pour la prévention de la thrombose peuvent reprendre une faible dose (c'est-à-dire un maximum de 100 mg par jour) d'aspirine si la numération plaquettaire est stable (>= 50 000/mm^3) pendant 6 semaines d'administration de navitoclax ; toutes les décisions concernant le traitement par aspirine seront déterminées par l'investigateur en collaboration avec le moniteur médical

• Des études précliniques indiquent que le navitoclax est métabolisé par le CYP3A4, est un inhibiteur modéré du CYP2C8 et est un inhibiteur puissant du CYP2C9 ; par conséquent, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de navitoclax avec des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9 ; les substrats courants du CYP2C8 comprennent le paclitaxel, les statines et les glitazones, tandis que les substrats du CYP2C9 comprennent la phénytoïne et la warfarine ; lorsque cela est possible, les investigateurs doivent passer à d'autres médicaments ou surveiller étroitement les patients (en particulier dans le cas de médicaments à fenêtre thérapeutique étroite tels que la warfarine ; l'utilisation de la warfarine est spécifiquement interdite pendant l'étude) ; Les inhibiteurs du CYP3A tels que le kétoconazole et la clarithromycine ne sont pas autorisés 7 jours avant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax

  • Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
  • Des instructions aux patients et des informations sur les interactions médicamenteuses possibles seront données à tous les patients lors de leur inscription à cette étude.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant l'inscription sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Métastases cardiaques connues
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles); les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Le sujet a une affection sous-jacente le prédisposant aux saignements ou présente actuellement des signes de saignement cliniquement significatif
• - Le sujet a des antécédents récents de saignement associé à la thrombocytopénie non induite par la chimiothérapie dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude
• - Le sujet a des antécédents significatifs de maladie cardiovasculaire (par exemple, infarctus du myocarde [IM], événement thrombotique ou thromboembolique au cours des 6 derniers mois)
• Femmes enceintes ou mères allaitantes ; aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été menée avec le trametinib ou le navitoclax ; par conséquent, le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes