Trametinib och Navitoclax vid behandling av patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av KRAS- eller NRAS-mutationspositiv malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; Patienter måste ha aktiverande mutationer som påverkar kodon 12, 13, 61 eller 146 enligt ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium för att vara kvalificerade för denna studie
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), definierade som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm vid lungröntgen eller som >= 10 mm med CT-skanning, MRI eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Deltagarna måste ha fått minst en rad tidigare systemisk kemoterapi och måste ha upplevt dokumenterad röntgenprogression eller intolerans vid denna terapi
• Parade förbehandlings- och efterbehandlingsbiopsier krävs för alla patienter på del 1 och de första 15 patienterna i del 2; deltagare måste ha tillgänglig arkivtumörvävnad (minst 20 ofärgade objektglas); om arkivvävnad inte är tillgänglig eller visar sig inte innehålla tumörvävnad, krävs en ny biopsi; om en patient genomgår en tumörbiopsi, är mindre än 20 ofärgade objektglas acceptabla med godkännande av huvudutredaren (PI); biopsier kommer endast att utföras på en given patient om de inte bedöms innebära oacceptabel risk baserat på sjukdomsställena och andra samtidiga medicinska tillstånd

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av trametinib i kombination med navitoclax hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE v 4) grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för inskrivningen; detta krav på att återgå till =< grad 1 gäller inte för immuncheckpoint-hämmare relaterade endokrinopatier (t.ex. tyreoidit, hypofysit, etc.) som kräver hormonersättningsterapi inklusive men inte begränsat till levotyroxin, kortisol och testosteron; CTCAE v5.0 kommer att användas från och med 1 april 2018
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 200/mcL (försökspersoner kan behandlas med hematopoetiska tillväxtfaktorer för att uppnå eller bibehålla denna nivå)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,2 x institutionell ULN
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)

• Effekterna av trametinib och navitoclax på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män med en kvinnlig partner i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel med någon av metoderna som anges nedan innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 4 månader efter avslutad terapi

  • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel före studieläkemedelsadministrering)
  • Vasektomerad manlig försöksperson eller vasektomerad partner till kvinnliga försökspersoner
  • Hormonella preventivmedel (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 månader före studieläkemedelsadministrering; om försökspersonen för närvarande använder ett hormonellt preventivmedel, bör hon också använda en barriärmetod under denna studie och i 1 månad efter studiens slutförande
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Dubbelbarriärmetod: manlig kondom plus diafragma eller slidkåpa med spermiedödande medel (preventivmedelssvamp, gelé eller krämer)
  • Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; dessutom måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida samtycka till att använda kondom under hela studien och i fyra månader efter avslutad behandling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas; kvinnor kommer att anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) och/eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader); om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; den potentiella faran för fostret bör förklaras för patienten och partnern (i tillämpliga fall)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet; undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt avlägsnad icke-melanom hudcancer eller något carcinom in situ och/eller patienter med indolenta andra maligniteter, är berättigade; konsultera den medicinska monitorn för Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling (> 15 dagars behandling), kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före första dosen av studiebehandlingen och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av studieläkemedlet och under studien
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; undantag: patienter med hjärnmetastaser kommer att tillåtas att studera om de har kliniskt kontrollerade neurologiska symtom, definierade som kirurgisk excision och/eller strålbehandling följt av 21 dagars stabil neurologisk funktion och inga tecken på sjukdomsprogression i centrala nervsystemet (CNS) som fastställts genom CT eller MRT inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO), eller till föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som navitoclax

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, farmakokinetiken (PK) och metabolismen för många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
  • På grund av den förväntade dosbegränsande toxiciteten av trombocytopeni är följande samtidiga läkemedel inte tillåtna under administrering av navitoclax: Warfarin, klopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) och andra antikoagulantia, läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som påverkar trombocytfunktionen är uteslutna, med undantag för lågdosantikoagulationsläkemedel (såsom heparin) som används för att upprätthålla öppenheten hos en central intravenös kateter; aspirin kommer inte att tillåtas inom 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; försökspersoner som tidigare har fått aspirinbehandling för förebyggande av trombos kan dock återuppta en låg dos (dvs maximalt 100 mg QD) av aspirin om trombocytantalet är stabilt (>= 50 000/mm^3) under 6 veckors administrering av navitoclax; alla beslut angående behandling med acetylsalicylsyra kommer att avgöras av utredaren i samverkan med den medicinska monitorn

• Prekliniska studier indikerar att navitoclax metaboliseras av CYP3A4, är en måttlig hämmare av CYP2C8 och är en stark hämmare av CYP2C9; därför bör försiktighet iakttas när navitoclax ges samtidigt med CYP2C8- och CYP2C9-substrat; vanliga CYP2C8-substrat inkluderar paklitaxel, statiner och glitazoner, medan CYP2C9-substrat inkluderar fenytoin och warfarin; när det är möjligt bör utredarna byta till alternativa mediciner eller övervaka patienterna noggrant (särskilt när det gäller mediciner som har ett snävt terapeutiskt fönster som warfarin; användning av warfarin är specifikt förbjuden under studien); CYP3A-hämmare som ketokonazol och klaritromycin är inte tillåtna 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax

  • Eftersom listorna över dessa agenter ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
  • Patientinstruktioner och information om möjliga läkemedelsinteraktioner kommer att ges till alla patienter vid inskrivning i denna studie
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Vänster kammare ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före inskrivning är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Kända hjärtmetastaser
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
• Känd hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion är berättigade); patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om de får antiretrovirala läkemedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Försökspersonen har ett underliggande tillstånd som predisponerar dem för blödning eller uppvisar för närvarande tecken på kliniskt signifikant blödning
• Försökspersonen har nyligen haft icke-kemoterapi-inducerad trombocytopenisk blödning inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet
• Personen har en betydande historia av kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna)
• Gravida kvinnor eller ammande mödrar; Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med trametinib eller navitoclax; därför får studieläkemedlet inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar