進行性または転移性固形腫瘍患者の治療におけるトラメチニブとナビトクラックス

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能な KRAS または NRAS 変異陽性悪性腫瘍の診断を受けており、標準的な治癒手段が存在しないか、もはや効果的ではありません。 -患者は、コドン12、13、61、または146に影響を与える活性化変異を持っている必要があります この研究に適格であると臨床検査改善修正（CLIA）認定ラボで決定された
• -患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）によって測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変について記録される最長直径および結節性病変の短軸）。胸部X線で>= 20 mm、または臨床検査でCTスキャン、MRI、またはキャリパーで>= 10 mm
• 参加者は、少なくとも 1 ラインの全身化学療法を以前に受けていなければならず、この治療法に対する X 線検査による進行または不耐性が記録されている必要があります。
• パート 1 のすべての患者とパート 2 の最初の 15 人の患者には、治療前と治療後のペアの生検が必要です。 -参加者は、利用可能なアーカイブ腫瘍組織を持っている必要があります（少なくとも20枚の染色されていないスライド）。アーカイブ組織が利用できない場合、または腫瘍組織が含まれていないことが判明した場合は、新鮮な生検が必要です。患者が腫瘍生検を受けている場合、主任研究者 (PI) の承認を得て、20 未満の染色されていないスライドが許容されます。生検は、疾患の部位やその他の併発する病状に基づいて許容できないリスクを伴うとみなされない場合にのみ、特定の患者で実施されます。

• 年齢 >= 18 歳

  • 18 歳未満の患者におけるナビトクラックスと併用したトラメチニブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児臨床試験の対象となります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1
• 3か月以上の平均余命
• -経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない
• 以前の治療に関連するすべての毒性は、登録時に有害事象バージョン 4 (CTCAE v 4) グレード =< 1 (脱毛症を除く) の共通用語基準でなければなりません。 =< グレード 1 に戻るというこの要件は、免疫チェックポイント阻害剤に関連する内分泌障害には適用されません (例: 甲状腺炎、下垂体炎など）、レボチロキシン、コルチゾール、およびテストステロンを含むがこれらに限定されないホルモン補充療法を必要とする; CTCAE v5.0 は 2018 年 4 月 1 日から使用されます
• 白血球 >= 3,000/mcL
• -絶対好中球数（ANC）>= 1,200 / mcL（被験者は、このレベルを達成または維持するために造血成長因子で治療される場合があります）
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• アルブミン >= 2.5 g/dL
• 総ビリルビン = < 1.5 x 機関の正常上限 (ULN) (ギルバート症候群の患者は、血清ビリルビン > 1.5 x ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x 制度上のULN
• 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL または計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式) >= 50 mL/分 または 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 50 mL/分
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.2 x 施設ULN
• 左心室駆出率 >= 心エコー図 (ECHO) またはマルチゲート収集スキャン (MUGA) による施設の正常下限 (LLN)

• 発育中のヒト胎児に対するトラメチニブとナビトクラックスの影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と妊娠の可能性のある女性のパートナーを持つ男性は、研究への参加前、研究参加期間中、および最大4か月間、以下にリストされている方法のいずれかを使用して適切な避妊を使用することに同意する必要があります。治療終了後

  • 性交からの完全な禁欲（治験薬投与前の最低1回の完全な月経周期）
  • -精管切除された男性被験者または女性被験者の精管切除されたパートナー
  • -研究薬物投与前の少なくとも3か月間のホルモン避妊薬（経口、非経口、経皮または膣リング）; -被験者が現在ホルモン避妊薬を使用している場合、この研究中および研究完了後1か月間、バリア法も使用する必要があります
  • 子宮内避妊器具 (IUD)
  • ダブルバリア法：男性用コンドームと殺精子剤入りの横隔膜または膣キャップ（避妊スポンジ、ゼリーまたはクリーム）
  • 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、以前に精管切除を受けているか、効果的な避妊法を使用することに同意している必要があります。さらに、パートナーが妊娠している、または妊娠している可能性のある男性被験者 (精管切除された被験者を含む) は、研究期間中および治療終了後 4 か月間、コンドームを使用することに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性は、治療開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。女性は、外科的に無菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）および/または閉経後（少なくとも12か月間無月経）である場合、出産の可能性がないと見なされます。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。胎児への潜在的な危険性について、患者とパートナーに説明する必要があります (該当する場合)。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 別の悪性腫瘍の病歴;例外: 3 年間無病であった患者、または完全に切除された非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの既往歴のある患者および/または無痛性二次悪性腫瘍の患者は適格です。二次悪性腫瘍が上記の要件を満たしているかどうか不明な場合は、Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) の医療モニターに相談してください。
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴
• -主要な手術、広範な放射線療法（治療の15日以上）、遅延毒性を伴う化学療法、生物学的療法、または免疫療法 研究治療の初回投与の21日以内、および/または毎日または毎週の化学療法 14日以内に遅延毒性の可能性はありません試験治療の初回投与前
• -28日以内の他の治験薬の使用（または5半減期のいずれか短い方;最後の投与から最低14日） 治験薬の初回投与前および治験中
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。例外：脳転移のある患者は、外科的切除および/または放射線療法と定義された臨床的に制御された神経学的症状がある場合、研究に参加することが許可されます。 -治験薬の初回投与前21日以内のCTまたはMRIによる
• -トラメチニブ、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物、または類似の化学的または生物学的組成の化合物に対する既知の即時型または遅延型過敏症反応または特異性を有する navitoclax

• 禁止薬物の現在の使用;以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。

  • -研究治療中の他の抗がん療法; （注：食欲増進剤として使用する場合、メゲストロール［メガエース］は許可されています）
  • ビスフォスフォネートによる同時治療は許可されています。ただし、治験療法の初回投与前に治療を開始する必要があります。骨粗鬆症の治療を除いて、骨疾患のない患者へのビスフォスフォネートの予防的使用は許可されていません。
  • 多くのハーブサプリメントの組成、薬物動態（PK）、および代謝が不明であるため、研究中はすべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています（セントジョンズワート、カバ、マオウ[ma huang]を含むが、これらに限定されません） 、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン [DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参)
  • 血小板減少症の用量制限毒性が予想されるため、navitoclax 投与中は次の併用薬は許可されていません。中心静脈カテーテルの開存性を維持するために使用される低用量の抗凝固薬 (ヘパリンなど) を除いて、除外されます。 navitoclax の初回投与前 7 日間または navitoclax 投与中は、アスピリンの使用は許可されません。ただし、以前に血栓症予防のためにアスピリン療法を受けたことがある被験者は、血小板数が 6 週間の navitoclax 投与を通じて安定している場合 (>= 50,000/mm^3)、低用量 (すなわち、最大 100 mg QD) のアスピリンを再開することができます。アスピリン療法による治療に関するすべての決定は、治験責任医師と医療モニターによって決定されます。

• 前臨床試験では、ナビトクラックスが CYP3A4 によって代謝され、CYP2C8 の中程度の阻害剤であり、CYP2C9 の強力な阻害剤であることが示されています。したがって、CYP2C8 および CYP2C9 基質と同時に navitoclax を投与する場合は注意が必要です。一般的な CYP2C8 基質にはパクリタキセル、スタチン、グリタゾンが含まれますが、CYP2C9 基質にはフェニトインとワルファリンが含まれます。可能であれば、研究者は代替薬に切り替えるか、患者を綿密に監視する必要があります（特に、ワルファリンなどの治療域が狭い薬の場合、研究中のワルファリンの使用は特に禁止されています）。ケトコナゾールやクラリスロマイシンなどの CYP3A 阻害剤は、navitoclax の初回投与の 7 日前または navitoclax 投与中は許可されません

  • これらのエージェントのリストは常に変化しているため、頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要です。 Physicians' Desk Reference などの医療参考書もこの情報を提供する場合があります。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品
  • この研究への登録時に、患者の指示と可能な薬物相互作用の情報がすべての患者に提供されます
• -網膜静脈閉塞（RVO）の履歴または現在の証拠/リスク

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • 左心室駆出率 (LVEF) < LLN
  • バゼットの公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 QTcB >= 480 ミリ秒
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：登録前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）
  • -無作為化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • -現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠 ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されています
  • -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義され、降圧療法によって制御できない治療抵抗性高血圧
  • 既知の心臓転移
  • 心臓内除細動器を装着している患者
• -既知のB型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染の患者は適格です）; -抗レトロウイルス薬を服用している場合、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は対象外です
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• -被験者は出血の素因となる基礎疾患を持っているか、現在臨床的に重大な出血の兆候を示しています
• -被験者は、治験薬の最初の投与前の1年以内に非化学療法誘発性血小板減少症関連出血の最近の病歴を持っています
• -被験者は心血管疾患の重大な病歴を持っています（例、心筋梗塞[MI]、過去6か月の血栓または血栓塞栓イベント）
• 妊婦または授乳中の母親;トラメチニブまたはナビトクラクスを用いた動物生殖試験は実施されていません。したがって、治験薬を妊娠中の女性または授乳中の母親に投与してはなりません