Trametinib a Navitoclax v léčbě pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu zhoubného nádoru s pozitivní mutací KRAS nebo NRAS, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní opatření; pacienti musí mít aktivační mutace ovlivňující kodony 12, 13, 61 nebo 146, jak bylo stanoveno v laboratoři certifikované CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments), aby byli způsobilí pro tuto studii
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka podle klinického vyšetření
• Účastníci musí podstoupit alespoň jednu linii předchozí systémové chemoterapie a musí mít zdokumentovanou radiologickou progresi nebo intoleranci této terapie
• U všech pacientů v části 1 a prvních 15 pacientů v části 2 jsou vyžadovány párové biopsie před léčbou a po léčbě; účastníci musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň (alespoň 20 nebarvených preparátů); pokud archivní tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že neobsahuje nádorovou tkáň, je nutná čerstvá biopsie; pokud má pacient biopsii nádoru, je se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) přijatelných méně než 20 neobarvených sklíček; biopsie budou u daného pacienta provedeny pouze v případě, že nebudou považovány za nepřijatelné s nepřijatelným rizikem na základě lokalizace onemocnění a jiných souběžných zdravotních stavů

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití trametinibu v kombinaci s navitoclaxem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době zařazení do třídy Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE v 4) =< 1 (kromě alopecie); tento požadavek na návrat ke stupni =< 1 se nevztahuje na endokrinopatie související s imunitním kontrolním bodem (např. tyreoiditida, hypofyzitida, atd.), které vyžadují hormonální substituční terapii včetně, aniž by byl výčet omezující, levothyroxinu, kortizolu a testosteronu; CTCAE v5.0 se začne používat od 1. dubna 2018
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1200/mcL (subjekty mohou být léčeny hematopoetickými růstovými faktory k dosažení nebo udržení této hladiny)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít sérový bilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,2 x ústavní ULN
• Ejekční frakce levé komory >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigated akvizice (MUGA)

• Účinky trametinibu a navitoclaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži s partnerkou ve fertilním věku souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce za použití jedné z níže uvedených metod před vstupem do studie, a to po dobu účasti ve studii a až 4 měsíce po dokončení terapie

  • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus před podáním studovaného léku)
  • Mužský subjekt po vasektomii nebo partner žen po vasektomii
  • Hormonální antikoncepce (orální, parenterální, transdermální nebo vaginální kroužek) po dobu alespoň 3 měsíců před podáním studovaného léčiva; pokud pacientka v současné době užívá hormonální antikoncepci, měla by během této studie a 1 měsíc po ukončení studie používat také bariérovou metodu
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Dvoubariérová metoda: mužský kondom plus bránice nebo vaginální čepice se spermicidem (antikoncepční houba, želé nebo krémy)
  • Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; kromě toho musí muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo by mohly být těhotné, souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po dokončení terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby; ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) a/nebo postmenopauzální (amenorea po dobu alespoň 12 měsíců); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; potenciální riziko pro plod by mělo být vysvětleno pacientce a partnerovi (podle potřeby)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity; výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo jakéhokoli karcinomu in situ a/nebo pacienti s indolentními druhými malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie (> 15 dnů léčby), chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před první dávkou studijní léčby a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studovaného léku (léků) a během studie
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; výjimka: pacientům s mozkovými metastázami bude povoleno zařazení do studie, pokud mají klinicky kontrolované neurologické symptomy, definované jako chirurgická excize a/nebo radiační terapie následovaná 21 dny stabilní neurologické funkce a bez známek progrese onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jak bylo stanoveno pomocí CT nebo MRI během 21 dnů před první dávkou studovaného léku
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako navitoclax

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nelékové terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika (PK) a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, chvojník [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
  • Vzhledem k očekávané toxicitě omezující dávku trombocytopenie nejsou během podávání navitoclaxu povoleny následující souběžné léky: Warfarin, klopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) a další antikoagulancia, léky nebo bylinné doplňky ovlivňující funkci krevních destiček vyloučeno, s výjimkou nízkodávkových antikoagulačních léků (jako je heparin), které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru; aspirin nebude povolen během 7 dnů před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu; avšak jedinci, kteří dříve dostávali léčbu aspirinem pro prevenci trombózy, mohou pokračovat v nízké dávce (tj. maximálně 100 mg QD) aspirinu, pokud je počet krevních destiček stabilní (>= 50 000/mm^3) po dobu 6 týdnů podávání navitoclaxu; všechna rozhodnutí týkající se léčby aspirinem určí zkoušející ve spolupráci s lékařským monitorem

• Předklinické studie ukazují, že navitoclax je metabolizován CYP3A4, je středně silným inhibitorem CYP2C8 a je silným inhibitorem CYP2C9; proto je třeba opatrnosti při podávání navitoclaxu souběžně se substráty CYP2C8 a CYP2C9; běžné substráty CYP2C8 zahrnují paklitaxel, statiny a glitazony, zatímco substráty CYP2C9 zahrnují fenytoin a warfarin; pokud je to možné, měli by zkoušející přejít na alternativní léky nebo pacienty pečlivě sledovat (zejména v případě léků, které mají úzké terapeutické okno, jako je warfarin; použití warfarinu je během studie výslovně zakázáno); Inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol a klarithromycin, nejsou povoleny 7 dní před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu

  • Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
  • Instrukce pro pacienty a informace o možných lékových interakcích budou poskytnuty všem pacientům po zařazení do této studie
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před zařazením)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Známé srdeční metastázy
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Subjekt má základní stav, který ho predisponuje ke krvácení, nebo v současné době vykazuje známky klinicky významného krvácení
• Subjekt má nedávnou historii trombocytopenického krvácení neindukovaného chemoterapií během 1 roku před první dávkou studovaného léku
• Subjekt má významnou anamnézu kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu [IM], trombotickou nebo tromboembolickou příhodu v posledních 6 měsících)
• těhotné ženy nebo kojící matky; reprodukční studie na zvířatech nebyly provedeny s trametinibem nebo navitoclaxem; proto studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám