Trametinibi ja Navitoclax potilaiden hoidossa, joilla on edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi KRAS- tai NRAS-mutaatiopositiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita; Potilailla on oltava aktivoivia mutaatioita, jotka vaikuttavat kodoneihin 12, 13, 61 tai 146 Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST), joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta). >= 20 mm rintakehän röntgenkuvauksessa tai >= 10 mm TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan
• Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen kemoterapiasarja ja heillä on oltava dokumentoitu radiologinen eteneminen tai intoleranssi tämän hoidon aikana
• Parilliset esi- ja hoidon jälkeiset biopsiat vaaditaan kaikilta osan 1 potilailta ja ensimmäisiltä 15 potilaalta osassa 2; osallistujilla on oltava saatavilla arkistokasvainkudosta (vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia); jos arkistokudosta ei ole saatavilla tai sen ei havaita sisältävän kasvainkudosta, tarvitaan uusi biopsia; jos potilaalle tehdään kasvainbiopsia, alle 20 värjäämätöntä objektilasia hyväksytään päätutkijan (PI) suostumuksella; biopsiat otetaan tietylle potilaalle vain, jos niihin ei katsota liittyvän kohtuuttomia riskejä sairauspaikan ja muiden samanaikaisten lääketieteellisten tilojen perusteella

• Ikä >= 18 vuotta

  • Koska trametinibin ja navitoklaksin yhdistelmäkäytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin lapsitutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava yhteisten terminologioiden kriteereitä haittatapahtumille, versio 4 (CTCAE v 4), luokka = < 1 (paitsi hiustenlähtö) ilmoittautumishetkellä; tämä vaatimus palata =< asteeseen 1 ei koske immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjiin liittyviä endokrinopatioita (esim. kilpirauhastulehdus, hypofysiitti jne.), jotka edellyttävät hormonikorvaushoitoa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, levotyroksiini, kortisoli ja testosteroni; CTCAE v5.0 otetaan käyttöön 1. huhtikuuta 2018 alkaen
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1200/mcL (potilaita voidaan hoitaa hematopoieettisilla kasvutekijöillä tämän tason saavuttamiseksi tai ylläpitämiseksi)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla seerumin bilirubiini voi olla > 1,5 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 50 ml/min TAI 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,2 x laitoksen ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiogrammilla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)

• Trametinibin ja navitoklaksin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä jollakin alla luetelluista menetelmistä ennen tutkimukseen osallistumista koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja enintään 4 kuukauden ajan. hoidon päättymisen jälkeen

  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä (vähintään yksi täydellinen kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen antamista)
  • Vasektomoitu mieshenkilö tai naispuolisten koehenkilöiden vasektomia kumppani
  • Hormonaaliset ehkäisyvälineet (suun kautta, parenteraalisesti, transdermaalisesti tai emättimen rengas) vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista; jos koehenkilö käyttää parhaillaan hormonaalista ehkäisyä, hänen tulee käyttää myös estemenetelmää tämän tutkimuksen aikana ja kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Kaksoisestemenetelmä: miesten kondomi sekä pallea tai emättimen korkki spermisidillä (ehkäisysieni, hyytelöt tai voiteet)
  • Miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostunut käyttämään tehokasta ehkäisyä; lisäksi miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia), joiden kumppanit ovat raskaana tai saattavat olla raskaana, on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista; naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto) ja/tai postmenopausaalisilla (menonorreaa vähintään 12 kuukautta); jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; mahdollinen vaara sikiölle tulee selittää potilaalle ja kumppanille (tarvittaessa)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia; poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudista vapaita 3 vuotta, tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai mikä tahansa karsinooma in situ ja/tai potilaat, joilla on laiton toissijainen pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia; ota yhteys Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -lääkäriin, jos olet epävarma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet yllä määritellyt vaatimukset
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito (> 15 päivää hoitoa), kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman mahdollista myrkyllisyyden viivästymistä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen aikana
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Poikkeus: potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, sallitaan tutkimukseen, jos heillä on kliinisesti hallittuja neurologisia oireita, jotka määritellään kirurgiseksi leikkaus- ja/tai sädehoidoksi, jota seuraa 21 päivän vakaa neurologinen toiminta ja ei ole näyttöä keskushermoston taudin etenemisestä. TT:llä tai MRI:llä 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Sinulla on tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille, tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO) tai yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin navitoklax

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, farmakokinetiikka (PK) ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng)
  • Trombosytopenian odotetun annosta rajoittavan toksisuuden vuoksi seuraavia samanaikaisia ​​lääkkeitä ei sallita navitoklaxin annon aikana: varfariini, klopidogreeli (plavix), ibuprofeeni, tirofibaani (aggrastat) ja muut verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat antikoagulantit, lääkkeet tai yrttilisät ovat poissuljettu, lukuun ottamatta pieniannoksisia antikoagulanttilääkkeitä (kuten hepariinia), joita käytetään ylläpitämään keskuslaskimokatetrin avoimuutta; aspiriinia ei sallita 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana; kuitenkin henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet aspiriinihoitoa tromboosin ehkäisyyn, voivat jatkaa pienen annoksen (eli enintään 100 mg QD) aspiriinia, jos verihiutaleiden määrä on vakaa (>= 50 000/mm^3) 6 viikon navitoklax-annon aikana; kaikki aspiriinihoitoa koskevat päätökset päättää tutkija yhdessä lääkärin kanssa

• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että navitoklaksi metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta, on kohtalainen CYP2C8:n estäjä ja voimakas CYP2C9:n estäjä. siksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa navitoklaksia samanaikaisesti CYP2C8- ja CYP2C9-substraattien kanssa; yleisiä CYP2C8-substraatteja ovat paklitakseli, statiinit ja glitatsonit, kun taas CYP2C9-substraatteja ovat fenytoiini ja varfariini; tutkijoiden tulee mahdollisuuksien mukaan vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin tai seurata potilaita tarkasti (erityisesti sellaisten lääkkeiden tapauksessa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, kuten varfariini; varfariinin käyttö on erityisesti kielletty tutkimuksen aikana); CYP3A-estäjät, kuten ketokonatsoli ja klaritromysiini, eivät ole sallittuja 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana

  • Koska näiden agenttien luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo. lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
  • Potilasohjeet ja tiedot mahdollisista lääkkeiden yhteisvaikutuksista annetaan kaikille potilaille tähän tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö/riski

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < LLN
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB >= 480 ms
  • Anamnees tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen ilmoittautumista, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on krooninen tai selvitetty HBV- ja HCV-infektio, ovat kelvollisia); potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), eivät ole kelvollisia, jos he käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Potilaalla on perussairaus, joka altistaa verenvuodolle tai hänellä on tällä hetkellä kliinisesti merkittävän verenvuodon merkkejä
• Koehenkilöllä on viime aikoina esiintynyt ei-kemoterapian aiheuttamaa trombosytopeniaan liittyvää verenvuotoa vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Potilaalla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. sydäninfarkti [MI], tromboottinen tai tromboembolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana)
• raskaana olevat naiset tai imettävät äidit; eläinten lisääntymistutkimuksia ei ole tehty trametinibillä tai navitoklaxilla; siksi tutkimuslääkettä ei saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille