Trametinib og Navitoclax til behandling af patienter med avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af KRAS- eller NRAS-mutationspositiv malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; patienter skal have aktiverende mutationer, der påvirker kodon 12, 13, 61 eller 146 som bestemt i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium for at være berettiget til denne undersøgelse
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST), defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Deltagerne skal have modtaget mindst én linje af tidligere systemisk kemoterapi og skal have oplevet dokumenteret radiografisk progression eller intolerance på denne terapi
• Parrede for- og efterbehandlingsbiopsier er påkrævet for alle patienter på del 1 og de første 15 patienter i del 2; deltagere skal have tilgængeligt arkivtumorvæv (mindst 20 ufarvede objektglas); hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt eller viser sig ikke at indeholde tumorvæv, er en ny biopsi påkrævet; hvis en patient skal have en tumorbiopsi, er mindre end 20 ufarvede objektglas acceptable med godkendelse af den primære investigator (PI); biopsier vil kun blive udført i en given patient, hvis de ikke anses for at involvere uacceptabel risiko baseret på sygdomsstederne og andre samtidige medicinske tilstande

• Alder >= 18 år

  • Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​trametinib i kombination med navitoclax til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE v 4) grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding; dette krav om at vende tilbage til =< grad 1 gælder ikke for immun checkpoint-hæmmer-relaterede endokrinopatier (f.eks. thyroiditis, hypofysitis, etc.), som nødvendiggør hormonsubstitutionsterapi, herunder, men ikke begrænset til, levothyroxin, cortisol og testosteron; CTCAE v5.0 vil blive brugt fra den 1. april 2018
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.200/mcL (personer kan behandles med hæmatopoietiske vækstfaktorer for at opnå eller opretholde dette niveau)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan have serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,2 x institutionel ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)

• Virkningerne af trametinib og navitoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention ved brug af en af ​​nedenstående metoder før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og op til 4 måneder efter endt terapi

  • Total afholdenhed fra samleje (minimum en komplet menstruationscyklus før studiets lægemiddeladministration)
  • Vasektomiseret mandlig forsøgsperson eller vasektomiseret partner til kvindelige forsøgspersoner
  • Hormonelle svangerskabsforebyggende midler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i mindst 3 måneder før indgivelse af studielægemiddel; hvis forsøgspersonen i øjeblikket bruger et hormonelt præventionsmiddel, skal hun også bruge en barrieremetode under denne undersøgelse og i 1 måned efter undersøgelsens afslutning
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Dobbeltbarrieremetode: mandligt kondom plus mellemgulv eller vaginal hætte med sæddræbende middel (præventionssvamp, gelé eller cremer)
  • Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; desuden skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomeret), hvis partnere er gravide eller kan være gravide, acceptere at bruge kondom i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen; kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenorrheiske i mindst 12 måneder); hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; den potentielle fare for fosteret bør forklares til patienten og partneren (hvis relevant)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet; undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer eller ethvert carcinom in situ og/eller patienter med indolente anden maligniteter, er kvalificerede; konsulter den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling (> 15 dages behandling), kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra den sidste dosis) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet og under undersøgelsen
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; undtagelse: patienter med hjernemetastaser vil blive tilladt i undersøgelse, hvis de har klinisk kontrollerede neurologiske symptomer, defineret som kirurgisk excision og/eller strålebehandling efterfulgt af 21 dages stabil neurologisk funktion og ingen tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet (CNS) som bestemt ved CT eller MR inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO), eller til forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som navitoclax

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtetilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
  • På grund af den forventede dosisbegrænsende toksicitet af trombocytopeni er følgende samtidige medicin ikke tilladt under administration af navitoclax: Warfarin, clopidogrel (plavix), ibuprofen, tirofiban (aggrastat) og andre antikoagulantia, lægemidler eller naturlægemidler, der påvirker trombocytfunktionen er udelukket, med undtagelse af lavdosis antikoagulationsmedicin (såsom heparin), der bruges til at opretholde åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter; aspirin vil ikke være tilladt inden for 7 dage før den første dosis navitoclax eller under administration af navitoclax; forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirinbehandling til tromboseforebyggelse, kan dog genoptage en lav dosis (dvs. maksimalt 100 mg QD) af aspirin, hvis trombocyttallet er stabilt (>= 50.000/mm^3) gennem 6 ugers administration af navitoclax; alle beslutninger vedrørende behandling med aspirinbehandling vil blive bestemt af investigator i samarbejde med den medicinske monitor

• Prækliniske undersøgelser indikerer, at navitoclax metaboliseres af CYP3A4, er en moderat hæmmer af CYP2C8 og er en stærk hæmmer af CYP2C9; derfor skal der udvises forsigtighed ved samtidig dosering af navitoclax med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; almindelige CYP2C8-substrater omfatter paclitaxel, statiner og glitazoner, hvorimod CYP2C9-substrater inkluderer phenytoin og warfarin; når det er muligt, bør efterforskerne skifte til alternativ medicin eller overvåge patienterne nøje (især i tilfælde af medicin, der har et snævert terapeutisk vindue såsom warfarin; brug af warfarin er specifikt forbudt under undersøgelsen); CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol og clarithromycin er ikke tilladt 7 dage før den første dosis af navitoclax eller under administration af navitoclax

  • Fordi listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
  • Patientinstruktioner og information om mulige lægemiddelinteraktioner vil blive givet til alle patienter ved tilmelding til denne undersøgelse
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før indskrivning er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kendte hjertemetastaser
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er kvalificerede); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Forsøgspersonen har en underliggende tilstand, der disponerer for blødning eller udviser i øjeblikket tegn på klinisk signifikant blødning
• Forsøgspersonen har en nylig anamnese med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning inden for 1 år før den første dosis af forsøgslægemidlet
• Personen har en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder)
• Gravide kvinder eller ammende mødre; reproduktionsstudier på dyr er ikke blevet udført med trametinib eller navitoclax; derfor må undersøgelseslægemidlet ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre