Траметиниб и навитоклакс в лечении пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования с положительной мутацией KRAS или NRAS, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны; пациенты должны иметь активирующие мутации, влияющие на кодоны 12, 13, 61 или 146, как определено в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками для улучшения клинической лаборатории (CLIA), чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений). >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм при КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании
• Участники должны были пройти по крайней мере одну линию предшествующей системной химиотерапии и должны иметь документально подтвержденное радиографическое прогрессирование или непереносимость этой терапии.
• Парные биопсии до лечения и после лечения требуются для всех пациентов в Части 1 и у первых 15 пациентов в Части 2; у участников должен быть доступный архив опухолевой ткани (не менее 20 неокрашенных предметных стекол); если архивная ткань недоступна или не содержит опухолевой ткани, требуется свежая биопсия; если у пациента проводится биопсия опухоли, допустимо менее 20 неокрашенных предметных стекол с одобрения главного исследователя (PI); биопсия будет выполняться у данного пациента только в том случае, если не будет сочтено, что она связана с неприемлемым риском, исходя из очагов заболевания и других сопутствующих заболеваний.

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении траметиниба в комбинации с навитоклаксом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4 (CTCAE v 4) со степенью = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации; это требование вернуться к =< степени 1 не применяется к эндокринопатиям, связанным с ингибиторами иммунных контрольных точек (например, тиреоидит, гипофизит и т. д.), которые требуют заместительной гормональной терапии, включая, помимо прочего, левотироксин, кортизол и тестостерон; CTCAE v5.0 будет использоваться с 1 апреля 2018 г.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1200/мкл (для достижения или поддержания этого уровня субъекты могут лечиться гемопоэтическими факторами роста)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (у пациентов с синдромом Жильбера может быть билирубин сыворотки > 1,5 x ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,2 x ВГН учреждения
• Фракция выброса левого желудочка > = установленная нижняя граница нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO) или сканированию с множественными воротами (MUGA)

• Влияние траметиниба и навитоклакса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с использованием одного из методов, перечисленных ниже, до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 4 месяцев. после завершения терапии

  • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл до введения исследуемого препарата)
  • Вазэктомированный субъект мужского пола или вазэктомированный партнер женского пола
  • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, трансдермальные или вагинальные кольца) не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата; если субъект в настоящее время использует гормональные контрацептивы, она также должна использовать барьерный метод во время этого исследования и в течение 1 месяца после завершения исследования.
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Метод двойного барьера: мужской презерватив плюс диафрагма или вагинальный колпачок со спермицидом (противозачаточная губка, желе или кремы)
  • Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо ранее пройти вазэктомию, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; кроме того, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов на время исследования и в течение 4 месяцев после завершения терапии.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения; женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) и/или находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев); если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; потенциальная опасность для плода должна быть объяснена пациенту и партнеру (если применимо)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования; исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи или любой карциномой in situ в анамнезе и/или пациенты с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями, имеют право на участие; проконсультируйтесь с медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Любое серьезное хирургическое вмешательство, обширная лучевая терапия (более 15 дней лечения), химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата (препаратов) и во время исследования.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; исключение: пациенты с метастазами в головной мозг будут допущены к исследованию, если у них есть клинически контролируемые неврологические симптомы, определяемые как хирургическое иссечение и/или лучевая терапия с последующим 21-дневным стабильным неврологическим функционированием и отсутствием признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы (ЦНС). с помощью КТ или МРТ в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразию на препараты, химически родственные траметинибу, вспомогательным веществам, диметилсульфоксиду (ДМСО) или соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с навитоклаксом.

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика (ФК) и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуан]). , гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень)
  • Из-за ожидаемой ограничивающей дозу токсичности тромбоцитопении во время введения навитоклакса не допускается прием следующих сопутствующих препаратов: варфарин, клопидогрел (плавикс), ибупрофен, тирофибан (агграстат) и другие антикоагулянты, лекарства или растительные добавки, влияющие на функцию тромбоцитов. исключены, за исключением низких доз антикоагулянтов (таких как гепарин), которые используются для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера; аспирин нельзя принимать в течение 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса; однако субъекты, которые ранее получали терапию аспирином для профилактики тромбоза, могут возобновить прием аспирина в низкой дозе (т. е. максимум 100 мг QD), если количество тромбоцитов стабильно (>= 50 000/мм^3) в течение 6 недель приема навитоклакса; все решения относительно лечения аспирином будут приниматься исследователем совместно с медицинским наблюдателем.

• Доклинические исследования показывают, что навитоклакс метаболизируется CYP3A4, является умеренным ингибитором CYP2C8 и сильным ингибитором CYP2C9; поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении навитоклакса с субстратами CYP2C8 и CYP2C9; общие субстраты CYP2C8 включают паклитаксел, статины и глитазоны, тогда как субстраты CYP2C9 включают фенитоин и варфарин; по возможности исследователи должны перейти на альтернативные препараты или внимательно наблюдать за пациентами (особенно в случае препаратов с узким терапевтическим окном, таких как варфарин; использование варфарина во время исследования строго запрещено); Ингибиторы CYP3A, такие как кетоконазол и кларитромицин, не разрешены за 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса.

  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
  • Инструкции для пациентов и информация о возможных лекарственных взаимодействиях будут предоставлены всем пациентам при включении в это исследование.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < LLN
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до включения в исследование имеют право на участие)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Известные метастазы в сердце
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
• Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV имеют право); пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они принимают антиретровирусные препараты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъект имеет основное заболевание, предрасполагающее к кровотечению, или в настоящее время проявляет признаки клинически значимого кровотечения.
• Субъект имеет недавнюю историю неиндуцированного химиотерапией кровотечения, связанного с тромбоцитопенией, в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект имеет серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, инфаркт миокарда [ИМ], тромботическое или тромбоэмболическое событие за последние 6 месяцев)
• Беременные женщины или кормящие матери; исследования репродуктивной функции животных с траметинибом или навитоклаксом не проводились; поэтому исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям.