此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

抗癫痫药仿制药替代试验

2015年4月28日 更新者：IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

抗癫痫药物仿制药替代的随机对照试验

背景。 轶事报道和非对照研究描述了抗癫痫药物 (AED) 的仿制药替代与不良事件（包括癫痫发作失控）之间的关联。 尽管这些结果可能受到方法学偏差的影响，但它们已导致医生和患者强烈反对在癫痫中使用仿制药。

目标。 主要目标是评估与用等效产品替代当前服用的 AED 产品相关的潜在风险，使用替代后稳态血清药物水平与基线相比的端点变化。 次要目标是在未改变治疗方案的情况下评估受试者间血清药物浓度的变异性，以及评估癫痫发作控制和不良事件发生率的潜在短期变化。

方法。 该研究将使用实验性随机开放标签非劣效性设计。 人群将包括 200 名稳定接受卡马西平、丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦或拉莫三嗪长期治疗并入院进行诊断评估或其他适应症的成年人，预计在随后的 5 至 6 天内不会发生治疗变化。 患者将被随机分配到两组。 一组将继续接受入组前使用的 AED 产品（品牌或仿制药），而另一组将换用等效的替代产品。 在整个 6 到 7 天的研究期间，被测试的 AED 和药物的给药时间表将保持不变。 将在第 1 天（基线）和随机化后 5 天（接受半衰期超过12 小时）。 主要结果终点将是随机化后与基线相比血清药物浓度变化大于 25% 的患者比例。 次要终点将包括比较各组之间粗略血清浓度变化的分布、其他药代动力学参数、首次癫痫发作时间、癫痫发作总数和不良事件。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标是提供高质量的证据，说明与目前服用的 AED 产品（卡马西平、丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦或拉莫三嗪）替代相关的潜在风险，使用血清药物水平的终点变化与基线相比，替代后的稳态。 次要目标是在未改变治疗方案的情况下评估受试者间血清药物浓度的变异性，以及评估癫痫发作控制和不良事件发生率的潜在短期变化。

该研究使用实验性随机非劣效性设计，测试的假设是用另一种产品（仿制药或品牌）替代当前服用的 AED 产品将与血清药物水平的变化相关，该变化不大于观察到的水平不进行任何替换的对照组。

主要终点是随机分组后与基线相比血清药物浓度变化大于 25% 的患者比例。

该研究将根据实验性、前瞻性、随机化、开放标签对照、平行组设计进行。

该研究将在入院时（或已经住院）登记的任何性别的成年人中进行。

在入院或纳入研究当天（第 1 天），所有符合资格标准并参加研究的受试者将使用位于协调中心的基于电话的集中随机化办公室，按 1:1 随机分配到两组机构和分层，以确保在基线时接受品牌或仿制药的患者比例在各组之间具有可比性。 对于同时服用超过一种 AED 的受试者，将对每种 AED 单独进行随机化（例如，接受丙戊酸和卡马西平的受试者将被随机分配以继续使用相同的丙戊酸制剂或改用不同的丙戊酸制剂）丙戊酸，同时分别随机分配继续使用相同的卡马西平制剂或改用不同的卡马西平制剂）。

在第 1 天（入院日或纳入研究日），所有受试者将继续接受他们目前的 AED 治疗，配方（品牌或特定仿制药）、给药途径和给药方案没有任何变化。 将收集两份血液样本用于测定 AED 的血清水平，一份在第 1 天晚上给药后两小时（吸收阶段样本，接近预期的峰值时间），一份在第二天早上（第 2 天） ) 就在早晨剂量之前 (低谷样本)。

当随机分配需要转换时，当前服用的 AED（卡马西平、丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦和/或拉莫三嗪）将被替换，从第 2 天的早晨剂量开始，用等效的制剂替代市场。 也就是说，品牌产品将转换为仿制药，随机选择市场上可用的产品，同时保持剂量方案和给药时间不变。同样，仿制药将转换为品牌或其他仿制药，具体取决于随机方案，同时保持给药方案和给药时间不变。 对于既有速释剂型又有缓释剂型的市售 AED，替代产品（仿制药品牌）将具有相同的释放特性。 对于接受没有酶诱导剂的拉莫三嗪或托吡酯，或拉莫三嗪与酶诱导剂加丙戊酸盐。 在研究的 5/6 天内，不允许改变伴随治疗，但允许添加、停用或改变与受试者服用的药物在药代动力学上不相互作用的药物的剂量。

当随机分配需要继续使用相同的产品（对照）时，当前服用的 AED 产品将保持不变，使用相同的给药方案和给药时间。 在研究的 5/6 天内，不允许改变伴随治疗，但允许添加、停用或改变与受试者服用的药物在药代动力学上不相互作用的药物的剂量。

在测试和对照分配中，将在 4 天后（对于继续接受随机治疗 5 天的患者，5 天后）再次收集另外两份血样用于测定 AED 的血清水平，一两个在第 5 天（第 6 天，继续接受随机治疗 6 天的患者）晚间给药后数小时（吸收阶段样本）和第二天早上（第 6 或 7 天）早晨给药前的一个小时（谷样本）。 将注意确保在第 5 天和第 6/7 天同时收集样品，不仅与给药时间有关，而且与一天中的实际时间和进餐时间有关。 随机化后药代动力学评估间隔 4 天足以使预期半衰期约为 12 小时或更短的 AED（卡马西平、左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯联合酶诱导剂、拉莫三嗪联合酶诱导剂）达到稳态和奥卡西平的单羟基衍生物 (MHD)，其中奥卡西平是前药）。 同样，5 天的间隔足以使 AED 达到稳定状态，预期半衰期约为 24 小时（拉莫三嗪和托吡酯未与酶诱导剂联合使用，拉莫三嗪与酶诱导剂和丙戊酸联合使用）。

在研究期间，所有受试者都将接受医学观察，每天进行非结构化访谈，必要时进行任何额外调查，临床状态的任何相关变化，包括任何治疗中出现的不良事件，都将记录在 CRF 中。 在 6/7 天的观察期内，受试者可能会根据其病情的临床指示进行任何临床和实验室检查（例如，血液学和血液化学测试、神经影像学测试、脑电图）。

患者将在适用时在第 6 天或第 7 天退出研究，此后将按照主治医师的指示进行管理。 这可能涉及根据该医院实施的仿制药替代政策替代当时服用的 AED 产品。

如果在第 5/6 天之前需要改变正在测试的 AEDs 的剂量或任何可能相互作用的药物，对于半衰期约为 12 小时或更短的 AEDs（卡马西平，卡马西平，左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯联合酶诱导剂、MHD 和拉莫三嗪联合酶诱导剂）。 因为在这些患者中，被测 AED 的半衰期允许在 72 小时内达到稳态。 收集随机化后样本后，受试者将退出研究。 在需要提前终止所分配治疗的所有其他情况下，受试者将退出研究并将被视为没有可评估的药代动力学结果数据的退出者。

在登记（基线）时，将记录受试者的医学和药理学病史以及体检结果。 将收集有关癫痫发作类型和癫痫发作频率的历史数据，并通过非结构化访谈和应用 Baker 等人开发的不良事件概况 (AEP) 21 项问卷评估 AED 治疗的不良反应。 (1997)。 AEP 问卷和体检将在第 6/7 天重复进行。 每天记录发作的发生。

测试的 AED 产品将包括仅在意大利市场上销售的产品。 根据现行法规 (DM 17.12.2012)，每个研究地点的医院药房将储备所有可用的研究药物品牌和非专利产品，足以覆盖至少 6 天的平均剂量治疗。 所有药品都将根据 GCP 指南进行存储、分配和跟踪。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

200

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Ancona、意大利
      • Bari、意大利
        • 尚未招聘
        • Clinica Neurologica Amaducci, Policlinico di Bari
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Angela La Neve, MD
      • Bergamo、意大利
        • 主动，不招人
        • U.S.C. Neurologia, Ospedali Riuniti
      • Bologna、意大利
        • 招聘中
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Bologna
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Agostino Baruzzi, MD
      • Bologna、意大利
      • Brescia、意大利
      • Catanzaro、意大利、88100
        • 完全的
        • Azienda Ospedaliera, Policlinico Universitario Mater Domini
      • Foggia、意大利
        • 主动，不招人
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti
      • Messina、意大利
        • 尚未招聘
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Gaetano Martino
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Edoardo Spina, MD
      • Monza、意大利
      • Novara、意大利
        • 招聘中
        • Clinica Neurologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità
        • 接触：
          • Roberto Cantello, MD
        • 接触：
      • Perugia、意大利
        • 尚未招聘
        • S.C. di Neurofisiopatologia, Centro di Riferimento Regionale Umbro per l'Epilessia
        • 接触：
      • Pisa、意大利
        • 主动，不招人
        • UO di Neurologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
      • Reggio Calabria、意大利
        • 招聘中
        • Centro Regionale Epilessie, Reggio Calabria e Università della Magna Graecia
        • 接触：
        • 接触：
          • Sara Gasparini, MD
      • Roma、意大利
        • 尚未招聘
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, III Clinica Neurologica, Università "La Sapienza"
        • 接触：
      • Venezia、意大利
        • 尚未招聘
        • Unità Complessa di Neurologia, Ospedale SS. Giovanni e Paolo
        • 接触：
          • Francesco Paladin, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 90年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 年满 18 岁；
  • 目前正在接受卡马西平、丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、左乙拉西坦和/或拉莫三嗪的任何产品（品牌或仿制药）治疗并处于稳定状态，每天分两次或三次服用，单独或与其他药物联合使用；
  • 诊断为癫痫或任何其他证明开具 AED 治疗处方的疾病；
  • 入院（或已经入院）进行观察/诊断评估或任何其他适应症；
  • 预计将继续接受目前规定的药物治疗至少 5 天（对于接受不含酶诱导剂的拉莫三嗪或托吡酯，或接受拉莫三嗪联合酶诱导剂加丙戊酸盐的患者，则为 6 天）；
  • 愿意提供自由、知情的同意。

排除标准：

  • 已知或怀疑依从性差的历史；

    • 最近药物治疗的变化，包括可能相互作用的药物治疗，这可能阻止了被测试的 AED 达到稳态条件；
  • 已知的胃动力障碍;
  • 怀孕或哺乳；
  • 预计会在随后的 5/6 天内改变研究药物的药代动力学的任何情况；
  • 无法完全理解研究的性质和意义。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验处理
当前服用的 AED（CBZ、VPA、TPM、OXC、LEV、LTG）将从第 2 天的早晨剂量开始，用市场上提供的等效制剂替代。 也就是说，品牌产品将转换为仿制药，随机选择市场上可用的产品，同时保持剂量方案和给药时间不变。同样，仿制药将转换为品牌或其他仿制药。
药品：实验性的
从品牌切换到通用
其他名称：
  • 利必达
  • 托帕马克斯
  • 吉普拉
  • 得力醇
  • 丙酸丙酸
  • 托莱普
无干预：没有实验治疗
当随机分配需要继续使用相同的产品（对照）时，当前服用的 AED 产品将保持不变，使用相同的给药方案和给药时间。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血清药物浓度（血清药物浓度变化25%）
大体时间：六个月后
主要结果终点将是随机化后显示血清药物浓度与基线相比变化大于 25% 的患者比例。 当比较随机化后和基线之间的血清浓度差异时，将使用每次测量的两个值（吸收后和谷值）的平均值，因为这提供了相对生物利用度的更准确估计。
六个月后

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血清药物浓度（平均血清药物浓度变化 15%）
大体时间：六个月后
与基线相比，随机分组后的平均血清药物浓度变化超过 15% 的患者比例
六个月后
血清药物浓度（平均血清药物浓度变化 50%）
大体时间：六个月后
与基线相比，随机分组后的平均血清药物浓度变化超过 50% 的患者比例
六个月后
血清药物浓度（吸收后或谷血清药物浓度的 5%、25% 和 50% 变化）
大体时间：六个月后
与基线相比，吸收后或谷血清药物浓度变化大于 15%、25% 和 50% 的患者比例
六个月后
血清药物浓度（个体血清药物浓度分布）
大体时间：六个月后
与基线相比，随机化后个体血清药物浓度的分布
六个月后
血清药物浓度（血清药物浓度的平均百分比变化（和 %CV））
大体时间：六个月后
与基线相比，随机化后血清药物浓度的平均百分比变化（和 %CV）
六个月后
不良事件
大体时间：三年后
发生不良事件的患者比例
三年后
不良事件
大体时间：三年后
不良事件 (AEP) 评分
三年后
随机分组后首次发作
大体时间：三年后
随机化和第一次癫痫发作之间经过的时间间隔
三年后
产品（按 AED 类型、使用的特定产品和开关类型（品牌到通用和通用到通用）
大体时间：三年后
上述结果测量，按 AED 类型、使用的特定产品和转换类型（品牌到仿制药和仿制药到仿制药）。
三年后

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

调查人员

  • 首席研究员：Emilio Perucca, MD、IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年5月1日

初级完成 (预期的)

2015年5月1日

研究完成 (预期的)

2015年5月1日

研究注册日期

首次提交

2014年11月14日

首先提交符合 QC 标准的

2015年4月28日

首次发布 (估计)

2015年4月29日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2015年4月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2015年4月28日

最后验证

2015年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FARM9A8J83

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

实验性的的临床试验

搜索类似试验

赞助者和合作者

医疗条件

药物干预

CROs by country

CROs in Brazil

条件

罕见疾病

药物干预

膳食补充剂

赞助者/合作者

地点

订阅