Un essai de substitution générique de médicaments antiépileptiques

L'objectif principal est de fournir des preuves de haute qualité sur les risques potentiels associés à la substitution du produit antiépileptique actuellement pris (carbamazépine, acide valproïque, topiramate, oxcarbazépine, lévétiracétam ou lamotrigine) par un produit équivalent, en utilisant comme critère d'évaluation les modifications des taux sériques de médicament à état d'équilibre après substitution par rapport au départ. Les objectifs secondaires seront l'évaluation de la variabilité inter-sujets de la concentration sérique de médicament sur un calendrier de traitement inchangé, et l'évaluation des changements potentiels à court terme dans le contrôle des crises et le taux d'événements indésirables.

L'étude utilise une conception expérimentale de non-infériorité randomisée, et l'hypothèse testée est que la substitution du produit AED actuellement pris par un autre produit (générique ou de marque) sera associée à des changements dans les taux sériques de médicament qui ne sont pas supérieurs à ceux observés dans un groupe témoin ne subissant aucune substitution.

Le critère d'évaluation principal est la proportion de patients qui, après la randomisation, présenteront un changement supérieur à 25 % de la concentration sérique du médicament par rapport à la valeur initiale.

L'étude sera menée selon un plan expérimental, prospectif, randomisé, ouvert, contrôlé, en groupes parallèles.

L'étude sera menée chez des adultes des deux sexes, inscrits au moment de l'admission à l'hôpital (ou déjà hospitalisés).

Le jour de l'admission ou de l'inclusion dans l'étude (jour 1), tous les sujets remplissant les critères d'éligibilité et inscrits à l'étude seront répartis par randomisation 1:1 en deux groupes, en utilisant un bureau de randomisation téléphonique centralisé situé au centre de coordination. institution et stratification pour s'assurer que la proportion de patients recevant une marque ou un générique au départ est comparable entre les groupes. Pour les sujets prenant simultanément plus d'un antiépileptique testé, des randomisations distinctes seront effectuées séparément pour chaque antiépileptique (par exemple, un sujet recevant de l'acide valproïque et de la carbamazépine sera randomisé pour continuer sur la même formulation de valproïque ou pour passer à une formulation différente de acide valproïque, et en même temps randomisés séparément pour continuer sur la même formulation de carbamazépine ou pour passer à une formulation différente de carbamazépine).

Au jour 1 (jour d'admission ou jour d'inclusion dans l'étude), tous les sujets continueront à recevoir leur traitement AED actuel, sans aucun changement de formulation (marque ou produit générique spécifique), de voie et de schéma posologique. Deux échantillons de sang pour la détermination des taux sériques du ou des DAE seront prélevés, un le jour 1 deux heures après la dose du soir (échantillon en phase d'absorption, proche de l'heure de pointe prévue) et un le lendemain matin (jour 2 ) juste avant la dose du matin (échantillon creux).

Lorsque la répartition aléatoire nécessite un changement, le ou les antiépileptiques actuellement pris (carbamazépine, acide valproïque, topiramate, oxcarbazépine, lévétiracétam et/ou lamotrigine) seront remplacés, en commençant par la dose du matin le jour 2, par une formulation équivalente disponible en le marché. À savoir, un produit de marque sera remplacé par un générique, choisi au hasard parmi ceux disponibles sur le marché, tout en maintenant inchangés le schéma posologique et les heures d'administration. De même, un produit générique sera remplacé par la marque ou un autre générique, tel que déterminé par le schéma de randomisation, tout en maintenant inchangés le schéma posologique et les heures d'administration. Pour les DEA qui sont disponibles dans le commerce sous forme de dose à libération immédiate et à libération prolongée, le produit de substitution (marque de générique) aura des caractéristiques de libération équivalentes. Les traitements nouvellement attribués seront poursuivis sans changement pendant 4 jours (jours 2, 3, 4 et 5) ou 5 jours (jours 2, 3, 4, 5 et 6) pour les patients recevant de la lamotrigine ou du topiramate sans inducteurs enzymatiques, ou de la lamotrigine associée à inducteurs enzymatiques plus valproate. Aucun changement dans les traitements concomitants ne sera autorisé pendant les 5/6 jours de l'étude, bien que l'ajout, le retrait ou la modification de la dose de médicaments n'interagissant pas sur le plan pharmacocinétique avec les médicaments pris par le sujet seront autorisés.

Lorsque l'attribution randomisée nécessite la poursuite du même produit (témoin), le ou les produits antiépileptiques actuellement pris seront poursuivis sans modification, avec le même schéma posologique et les mêmes heures d'administration. Aucun changement dans les traitements concomitants ne sera autorisé pendant les 5/6 jours de l'étude, bien que l'ajout, le retrait ou la modification de la dose de médicaments n'interagissant pas sur le plan pharmacocinétique avec les médicaments pris par le sujet seront autorisés.

Dans les allocations de test et de contrôle, deux autres échantillons de sang pour la détermination des taux sériques du ou des DEA seront à nouveau prélevés 4 jours plus tard (5 jours plus tard pour les patients restant sous traitement randomisé pendant 5 jours), un deux heures après la dose du soir (échantillon en phase d'absorption) au jour 5 (jour 6 pour les patients restant sous traitement randomisé pendant 6 jours) et une le lendemain matin (jour 6 ou 7) juste avant la dose du matin (échantillon creux). On veillera à ce que les échantillons des jours 5 et 6/7 soient collectés aux mêmes heures, non seulement par rapport aux heures de dosage mais aussi par rapport à l'heure réelle de la journée et aux heures de repas. Un intervalle de 4 jours pour l'évaluation pharmacocinétique post-randomisation est suffisant pour atteindre l'état d'équilibre pour les antiépileptiques dont la demi-vie attendue est d'environ 12 h ou moins (carbamazépine, lévétiracétam, acide valproïque, topiramate associé à des inducteurs enzymatiques, lamotrigine associée à des inducteurs enzymatiques , et le dérivé monohydroxylé (MHD) de l'oxcarbazépine, dont l'oxcarbazépine est une prodrogue). De même, un intervalle de 5 jours est suffisant pour atteindre l'état d'équilibre pour les antiépileptiques dont la demi-vie attendue est d'environ 24 h (lamotrigine et topiramate non associés à des inducteurs enzymatiques, et lamotrigine associée à la fois à des inducteurs enzymatiques et à l'acide valproïque).

Tous les sujets seront maintenus sous observation médicale pendant l'étude avec un entretien quotidien non structuré et toute enquête supplémentaire si nécessaire, et tout changement pertinent de l'état clinique, y compris tout événement indésirable lié au traitement, sera enregistré dans le CRF. Au cours de la période d'observation de 6/7 jours, les sujets peuvent subir toutes les investigations cliniques et de laboratoire (par exemple, tests d'hématologie et de chimie sanguine, tests de neuroimagerie, EEG) cliniquement indiqués pour leur état.

Les patients quitteront l'étude au jour 6 ou 7 selon le cas et seront ensuite pris en charge comme indiqué par le médecin traitant. Cela pourrait impliquer de remplacer le produit DEA pris à ce moment-là conformément à la politique de substitution générique mise en place dans cet hôpital.

Si un changement de dose des antiépileptiques testés ou de toute comédication potentiellement interagissante est nécessaire avant le jour 5/6, les deux échantillons post-randomisation peuvent être prélevés 24 h plus tôt pour les antiépileptiques dont la demi-vie est d'environ 12 h ou moins (carbamazépine, lévétiracétam, acide valproïque, topiramate associé à des inducteurs enzymatiques, MHD et lamotrigine associé à des inducteurs enzymatiques). Parce que chez ces patients, la demi-vie du DEA testé permet d'atteindre des conditions stables-stables en 72 h. Après la collecte des échantillons post-randomisation, le sujet quittera l'étude. Dans toutes les autres situations nécessitant l'arrêt prématuré du traitement attribué, les sujets quitteront l'étude et seront considérés comme des abandons sans données de résultats pharmacocinétiques évaluables.

Lors de l'inscription (ligne de base), les antécédents médicaux et pharmacologiques du sujet et les résultats de l'examen physique seront enregistrés. Des données historiques sur les types de crises et la fréquence des crises seront collectées, et l'évaluation des effets indésirables de la thérapie AED par un entretien non structuré et l'application du questionnaire à 21 éléments du profil d'événement indésirable (AEP) développé par Baker et al. (1997) . Le questionnaire AEP et l'examen physique seront répétés le jour 6/7. L'occurrence des crises sera enregistrée quotidiennement.

Les produits AED testés comprendront exclusivement des produits disponibles dans le commerce sur le marché italien. Conformément à la réglementation en vigueur (DM 17.12.2012), la pharmacie hospitalière de chaque site d'étude stockera la gamme complète de produits de marque et génériques disponibles des médicaments à l'étude en quantité suffisante pour couvrir au moins 6 jours de traitement à des doses moyennes. Tous les produits pharmaceutiques seront stockés, distribués et suivis conformément aux directives GCP.