Een proef met generieke vervanging van anti-epileptica

Het primaire doel is om kwalitatief hoogstaand bewijs te leveren over de mogelijke risico's die samenhangen met de vervanging van het momenteel ingenomen AED-product (carbamazepine, valproïnezuur, topiramaat, oxcarbazepine, levetiracetam of lamotrigine) door een gelijkwaardig product, met als eindpunt veranderingen in serumgeneesmiddelspiegels bij steady-state na substitutie vergeleken met baseline. Secundaire doelstellingen zijn de beoordeling van interindividuele variabiliteit in serumgeneesmiddelconcentratie bij een ongewijzigd behandelingsschema, en evaluatie van mogelijke kortetermijnveranderingen in de beheersing van aanvallen en het aantal bijwerkingen.

De studie maakt gebruik van een experimenteel gerandomiseerd non-inferioriteitsontwerp, en de geteste hypothese is dat vervanging van het momenteel ingenomen AED-product door een ander product (generiek of merk) gepaard zal gaan met veranderingen in serumgeneesmiddelspiegels die niet groter zijn dan die waargenomen in een controlegroep die geen vervanging ondergaat.

Het primaire eindpunt is het percentage patiënten dat na randomisatie een verandering van meer dan 25% in serumgeneesmiddelconcentratie zal vertonen in vergelijking met de uitgangswaarde.

De studie zal worden uitgevoerd volgens een experimenteel, prospectief, gerandomiseerd, open-label gecontroleerd ontwerp met parallelle groepen.

De studie zal worden uitgevoerd bij volwassenen van beide geslachten, ingeschreven op het moment van ziekenhuisopname (of al in het ziekenhuis opgenomen).

Op de dag van toelating of opname in het onderzoek (dag 1) worden alle proefpersonen die aan de geschiktheidscriteria voldoen en die voor het onderzoek zijn ingeschreven, door middel van 1:1 randomisatie toegewezen aan twee groepen, met behulp van een gecentraliseerd telefonisch randomisatiebureau in het coördinerende instelling en stratificatie om ervoor te zorgen dat het percentage patiënten dat een merk of een generiek middel krijgt bij baseline vergelijkbaar is tussen de groepen. Voor proefpersonen die tegelijkertijd meer dan één geteste AED gebruiken, zullen afzonderlijke randomisaties worden uitgevoerd voor elke AED (een proefpersoon die valproïnezuur en carbamazepine krijgt, wordt bijvoorbeeld gerandomiseerd om door te gaan met dezelfde formulering van valproïne of om over te schakelen naar een andere formulering van valproïnezuur, en tegelijkertijd afzonderlijk gerandomiseerd om door te gaan met dezelfde formulering van carbamazepine of om over te stappen op een andere formulering van carbamazepine).

Op dag 1 (dag van opname of dag van opname in het onderzoek) krijgen alle proefpersonen hun huidige AED-behandeling, zonder enige verandering in formulering (merk of specifiek generiek product), route en doseringsschema. Er worden twee bloedmonsters afgenomen voor de bepaling van de serumspiegels van de AED('s), één op dag 1 twee uur na de avonddosis (monster in de absorptiefase, nabij de verwachte piektijd) en één de volgende ochtend (dag 2 ) vlak voor de ochtenddosis (dalmonster).

Wanneer de gerandomiseerde toewijzing een overstap vereist, zullen de momenteel ingenomen AED('s) (carbamazepine, valproïnezuur, topiramaat, oxcarbazepine, levetiracetam en/of lamotrigine) worden vervangen, te beginnen met de ochtenddosis op dag 2, met een equivalente formulering beschikbaar in de markt. Een merkproduct zal namelijk worden omgeschakeld naar een generiek product, willekeurig gekozen uit de producten die op de markt verkrijgbaar zijn, terwijl het doseringsregime en de tijdstippen van toediening ongewijzigd blijven. Op dezelfde manier zal een generiek product worden omgeschakeld naar het merk of een ander generiek product, zoals bepaald door het randomisatieschema, terwijl het doseringsregime en de toedieningstijden ongewijzigd blijven. Voor AED's die zowel in de vorm van een dosis met onmiddellijke afgifte als in de vorm van een dosis met verlengde afgifte in de handel verkrijgbaar zijn, zal het gesubstitueerde product (merk of generiek) gelijkwaardige afgiftekenmerken hebben. De nieuw toegewezen behandelingen zullen ongewijzigd worden voortgezet gedurende 4 dagen (dag 2,3,4 en 5) of 5 dagen (dag 2,3,4, 5 en 6) voor patiënten die lamotrigine of topiramaat zonder enzyminductoren krijgen, of lamotrigine in combinatie met enzyminductoren plus valproaat. Gedurende de 5/6 dagen van de studie zijn geen veranderingen in gelijktijdige behandelingen toegestaan, hoewel toevoeging, stopzetting of dosisaanpassing van geneesmiddelen die geen farmacokinetische interactie hebben met de door de proefpersoon ingenomen medicijnen, is toegestaan.

Wanneer de gerandomiseerde toewijzing voortzetting op hetzelfde product (controle) vereist, wordt (worden) het (de) momenteel ingenomen AED-product(en) ongewijzigd voortgezet, met hetzelfde doseringsregime en dezelfde toedieningstijden. Gedurende de 5/6 dagen van de studie zijn geen veranderingen in gelijktijdige behandelingen toegestaan, hoewel toevoeging, stopzetting of dosisaanpassing van geneesmiddelen die geen farmacokinetische interactie hebben met de door de proefpersoon ingenomen medicijnen, is toegestaan.

In zowel de test- als de controletoewijzingen zullen 4 dagen later opnieuw twee bloedmonsters worden genomen voor de bepaling van de serumspiegels van de AED('s) (5 dagen later voor patiënten die 5 dagen gerandomiseerd blijven), één twee uur na de avonddosis (monster in de absorptiefase) op dag 5 (dag 6 voor patiënten die gedurende 6 dagen op gerandomiseerde behandeling blijven) en de volgende ochtend (dag 6 of 7) vlak voor de ochtenddosis (dalmonster). Er zal voor worden gezorgd dat de monsters op dag 5 en 6/7 op dezelfde tijdstippen worden verzameld, niet alleen met betrekking tot het tijdstip van doseren, maar ook met betrekking tot het daadwerkelijke tijdstip van de dag en de maaltijden. Een interval van 4 dagen voor de farmacokinetische beoordeling na randomisatie is voldoende om een ​​steady-state te bereiken voor anti-epileptica met een verwachte halfwaardetijd van ongeveer 12 uur of minder (carbamazepine, levetiracetam, valproïnezuur, topiramaat gecombineerd met enzyminductoren, lamotrigine gecombineerd met enzyminductoren). en het monohydroxyderivaat (MHD) van oxcarbazepine, waarvoor oxcarbazepine een prodrug is). Evenzo is een interval van 5 dagen voldoende om een ​​steady-state te bereiken voor anti-epileptica met een verwachte halfwaardetijd van ongeveer 24 uur (lamotrigine en topiramaat niet gecombineerd met enzyminductoren, en lamotrigine gecombineerd met zowel enzyminductoren als valproïnezuur).

Alle proefpersonen zullen tijdens het onderzoek onder medische observatie worden gehouden met een dagelijks ongestructureerd interview en elk aanvullend onderzoek indien nodig, en elke relevante verandering in de klinische status, inclusief eventuele tijdens de behandeling optredende bijwerkingen, zal worden vastgelegd in het CRF. Tijdens de observatieperiode van 6/7 dagen kunnen proefpersonen alle klinische en laboratoriumonderzoeken ondergaan (bijv. Hematologie- en bloedchemietests, neuroimaging-tests, EEG's) zoals klinisch geïndiceerd voor hun aandoening.

Patiënten verlaten het onderzoek op dag 6 of 7, naargelang het geval, en worden daarna behandeld zoals geïndiceerd door de behandelend arts. Dit kan inhouden dat het op dat moment ingenomen AED-product wordt vervangen in overeenstemming met het in dat ziekenhuis geldende beleid inzake generieke vervanging.

Als een dosisverandering van de AED's die worden getest of een mogelijke wisselwerkende comedicatie noodzakelijk is vóór dag 5/6, kunnen de twee postrandomisatiemonsters 24 uur eerder worden verzameld voor AED's met een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur of minder (carbamazepine, levetiracetam, valproïnezuur, topiramaat gecombineerd met enzyminductoren, MHD en lamotrigine gecombineerd met enzyminductoren). Omdat bij deze patiënten de halfwaardetijd van de geteste AED het mogelijk maakt om binnen 72 uur stabiele toestanden te bereiken. Na verzameling van de postrandomisatiemonsters verlaat de proefpersoon het onderzoek. In alle andere situaties die voortijdige beëindiging van de toegewezen behandeling vereisen, zullen proefpersonen het onderzoek verlaten en worden beschouwd als drop-outs zonder evalueerbare farmacokinetische uitkomstgegevens.

Bij inschrijving (baseline) worden de medische en farmacologische geschiedenis van de proefpersoon en de resultaten van lichamelijk onderzoek geregistreerd. Historische gegevens over aanvalstypes en aanvalsfrequentie zullen worden verzameld, evenals beoordeling van bijwerkingen van AED-therapie door ongestructureerd interview en toepassing van de Adverse Event Profile (AEP) 21-item vragenlijst ontwikkeld door Baker et al. (1997). Op dag 6/7 wordt de AEP-vragenlijst en het lichamelijk onderzoek herhaald. Het optreden van aanvallen wordt dagelijks geregistreerd.

De geteste AED-producten omvatten uitsluitend producten die in de handel verkrijgbaar zijn op de Italiaanse markt. In overeenstemming met de huidige regelgeving (DM 17.12.2012), zal de ziekenhuisapotheek van elke studielocatie het volledige assortiment van beschikbare merk- en generieke producten van studiegeneesmiddelen in voorraad hebben die voldoende zijn om een ​​behandeling van ten minste 6 dagen met gemiddelde doseringen te dekken. Alle geneesmiddelen worden opgeslagen, verstrekt en gevolgd volgens de GCP-richtlijnen.