Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Ett försök med generisk substitution av antiepileptika

28 april 2015 uppdaterad av: IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

En randomiserad kontrollerad studie av generisk substitution av antiepileptika

Bakgrund. Anekdotiska rapporter och okontrollerade studier har beskrivit ett samband mellan generisk substitution av antiepileptika (AED) och biverkningar, inklusive förlust av anfallskontroll. Även om dessa resultat sannolikt kommer att påverkas av metodologisk fördom, har de lett till ett starkt motstånd, bland läkare och patienter, mot användningen av generiska produkter vid epilepsi.

Mål. Det primära målet är att bedöma potentiella risker förknippade med utbyte av den för närvarande intagna AED-produkten med en likvärdig produkt, med användning av förändringar i serumläkemedelsnivåer vid steady-state efter substitution jämfört med baslinjen. Sekundära mål kommer att vara bedömningen av variabiliteten mellan individer i läkemedelskoncentrationen i serum på ett oförändrat behandlingsschema, och utvärdering av potentiella kortsiktiga förändringar i anfallskontroll och biverkningsfrekvens.

Metoder. Studien kommer att använda en experimentell randomiserad öppen märkning av non-inferiority design. Populationen kommer att bestå av 200 vuxna stabiliserade på kronisk behandling med karbamazepin, valproinsyra, topiramat, oxkarbazepin, levetiracetam eller lamotrigin och inlagda på sjukhus för diagnostisk utvärdering eller andra indikationer, utan förväntade behandlingsförändringar under de efterföljande 5 till 6 dagarna. Patienterna kommer att randomiseras till två grupper. En grupp kommer att fortsätta att få AED-produkterna som användes före registreringen (märke eller generisk), medan den andra gruppen kommer att bytas till en alternativ likvärdig produkt. Doseringsscheman för de hjärtstartare som testas såväl som komikationer kommer att vara oförändrade under studiens 6- till 7-dagarsperiod. Serum AED-nivåer (medelvärde av två värden erhållna vid topp och dal, respektive på kvällen och nästa morgon) kommer att mätas på dag 1 (baslinje) och 5 dagar efter randomisering (6 dagar för patienter som får AED med halveringstider över 12 h). Det primära utfallet kommer att vara andelen patienter som, efter randomisering, visar en större än 25 % förändring i serumläkemedelskoncentration jämfört med baseline. Sekundära effektmått kommer att inkludera jämförelse av fördelningar av grova förändringar i serumkoncentrationer mellan grupper, andra farmakokinetiska parametrar, tid till första anfall, totalt antal anfall och biverkningar.

Studieöversikt

Status

Okänd

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det primära målet är att tillhandahålla högkvalitativa bevis om potentiella risker förknippade med utbyte av den för närvarande intagna AED-produkten (karbamazepin, valproinsyra, topiramat, oxkarbazepin, levetiracetam eller lamotrigin) med en likvärdig produkt, med användning av förändringar i serumläkemedelsnivåer som effektmått. steady-state efter substitution jämfört med baslinjen. Sekundära mål kommer att vara bedömningen av variabiliteten mellan individer i läkemedelskoncentrationen i serum på ett oförändrat behandlingsschema, och utvärdering av potentiella kortsiktiga förändringar i anfallskontroll och biverkningsfrekvens.

Studien använder en experimentell randomiserad non-inferiority-design, och den testade hypotesen är att utbyte av den för närvarande intagna AED-produkten med en annan produkt (antingen generisk eller märke) kommer att associeras med förändringar i serumläkemedelsnivåer som inte är större än de som observerats i en kontrollgrupp som inte genomgår någon substitution.

Det primära effektmåttet är andelen patienter som efter randomisering kommer att visa en förändring på mer än 25 % i serumläkemedelskoncentration jämfört med baslinjen.

Studien kommer att genomföras enligt en experimentell, prospektiv, randomiserad, öppen-label kontrollerad, parallellgruppsdesign.

Studien kommer att genomföras på vuxna av båda könen, inskrivna vid tidpunkten för sjukhusinläggning (eller redan inlagda på sjukhus).

På dagen för antagning eller inkludering i studien (dag 1) kommer alla försökspersoner som uppfyller behörighetskriterierna och som är inskrivna i studien att fördelas genom 1:1 randomisering till två grupper, med hjälp av ett centraliserat telefonbaserat randomiseringskontor beläget vid den koordinerande institution och stratifiering för att säkerställa att andelen patienter som får ett varumärke eller ett generiskt läkemedel vid baslinjen är jämförbar mellan grupper. För försökspersoner som samtidigt tar mer än en AED som testas kommer separata randomiseringar att utföras separat för varje AED (till exempel kommer en patient som får valproinsyra och karbamazepin att randomiseras att fortsätta på samma formulering av valproinsyra eller att byta till en annan formulering av valproinsyra, och samtidigt separat randomiserat för att fortsätta på samma formulering av karbamazepin eller för att byta till en annan formulering av karbamazepin).

På dag 1 (intagningsdagen eller dagen för inkludering i studien) kommer alla försökspersoner att fortsätta att få sin nuvarande AED-behandling, utan någon förändring i formulering (märke eller specifik generisk produkt), väg och doseringsschema. Två blodprover för bestämning av serumnivåerna för AED:erna kommer att tas, ett på dag 1 två timmar efter kvällsdosen (prov av absorptiv fas, nära förväntad topptid) och ett nästa morgon (dag 2) ) strax före morgondosen (trågprov).

När den randomiserade tilldelningen kräver ett byte, kommer den/de AED som för närvarande tas (karbamazepin, valproinsyra, topiramat, oxkarbazepin, levetiracetam och/eller lamotrigin) att ersättas, med början med morgondosen dag 2, med en motsvarande formulering tillgänglig i marknaden. En varumärkesprodukt kommer nämligen att bytas till en generisk produkt, slumpmässigt vald bland de som finns tillgängliga på marknaden, samtidigt som doseringsregimen och administreringstiderna bibehålls oförändrade. Likaså kommer en generisk produkt att bytas till märket eller en annan generisk produkt, som bestäms av randomiseringsschemat, med bibehållande av oförändrad doseringsregim och administreringstider. För AED:er som är kommersiellt tillgängliga både som dosformer med omedelbar frisättning och fördröjd frisättning, kommer den ersatta produkten (varumärke av generiskt läkemedel) att ha motsvarande frisättningsegenskaper. De nytilldelade behandlingarna kommer att fortsätta oförändrade i 4 dagar (dagar 2,3,4 och 5) eller 5 dagar (dagar 2,3,4, 5 och 6) för patienter som får lamotrigin eller topiramat utan enzyminducerare, eller lamotrigin i kombination med enzyminducerare plus valproat. Inga förändringar av samtidiga behandlingar kommer att tillåtas under de 5/6 dagarna av studien, även om tillägg, utsättning eller dosändring av läkemedel som inte interagerar farmakokinetiskt med de mediciner som patienten tagit kommer att tillåtas.

När den randomiserade tilldelningen kräver fortsättning på samma produkt (kontroll), kommer den eller de AED-produkter som för närvarande tas att fortsätta oförändrade, med samma doseringsregim och administreringstider. Inga förändringar av samtidiga behandlingar kommer att tillåtas under de 5/6 dagarna av studien, även om tillägg, utsättning eller dosändring av läkemedel som inte interagerar farmakokinetiskt med de mediciner som patienten tagit kommer att tillåtas.

I både testet och kontrolltilldelningen kommer ytterligare två blodprover för bestämning av serumnivåerna för AED:erna att samlas in igen 4 dagar senare (5 dagar senare för patienter som är kvar på randomiserad behandling i 5 dagar), ett två timmar efter kvällsdosen (prov i absorptiv fas) dag 5 (dag 6 för patienter som är kvar på randomiserad behandling i 6 dagar) och en nästa morgon (dag 6 eller 7) strax före morgondosen (dalprov). Man kommer att se till att proverna dag 5 och 6/7 samlas in vid samma tidpunkter, inte bara i förhållande till tidpunkter för dosering utan även i förhållande till faktisk tid på dygnet och måltidstider. Ett 4-dagarsintervall för den farmakokinetiska bedömningen efter randomisering är tillräckligt för att nå steady state för AED med förväntade halveringstider på cirka 12 timmar eller mindre (karbamazepin, levetiracetam, valproinsyra, topiramat kombinerat med enzyminducerare, lamotrigin kombinerat med enzyminducerare och monohydroxiderivatet (MHD) av oxkarbazepin, för vilket oxkarbazepin är en prodrug). På samma sätt är ett 5-dagarsintervall tillräckligt för att nå steady state för AED med förväntade halveringstider på cirka 24 timmar (lamotrigin och topiramat inte kombinerade med enzyminducerare, och lamotrigin kombinerat med både enzyminducerare och valproinsyra).

Alla försökspersoner kommer att hållas under medicinsk observation under studien med en daglig ostrukturerad intervju och eventuell ytterligare undersökning om det behövs, och alla relevanta förändringar i klinisk status, inklusive alla behandlingsuppkomna biverkningar, kommer att registreras i CRF. Under 6/7-dagars observationsperioden kan försökspersoner genomgå alla kliniska undersökningar och laboratorieundersökningar (t.ex. hematologiska och blodkemiska tester, neuroimaging-tester, EEG) enligt klinisk indikation för deras tillstånd.

Patienterna kommer att lämna studien på dag 6 eller 7 beroende på vad som är tillämpligt och kommer därefter att hanteras enligt den behandlande läkarens indikation. Detta kan innebära att man byter ut AED-produkten som togs vid den tidpunkten i enlighet med policyn för generisk substitution som implementerats på det sjukhuset.

Om en dosförändring av de hjärtstartare som testas eller någon potentiellt interagerande komikation är nödvändig före dag 5/6, kan de två proverna efter randomisering tas 24 timmar tidigare för hjärtstartare med halveringstider på cirka 12 timmar eller mindre (karbamazepin, levetiracetam, valproinsyra, topiramat kombinerat med enzyminducerare, MHD och lamotrigin kombinerat med enzyminducerare). Eftersom halveringstiden för den hjärtstartare som testas hos dessa patienter tillåter att stabila tillstånd uppnås inom 72 timmar. Efter insamling av proverna efter randomisering kommer försökspersonen att lämna studien. I alla andra situationer som kräver att den tilldelade behandlingen avslutas i förtid, kommer försökspersonerna att lämna studien och kommer att betraktas som avhoppade utan några utvärderbara farmakokinetiska utfallsdata.

Vid inskrivningen (baslinje) kommer försökspersonens medicinska och farmakologiska historia och resultat av fysisk undersökning att registreras. Historiska data om anfallstyper och anfallsfrekvens kommer att samlas in, och bedömning av negativa effekter av AED-terapi genom ostrukturerad intervju och tillämpning av Adverse Event Profile (AEP) 21-objekt frågeformulär utvecklat av Baker et al. (1997). AEP-enkäten och den fysiska undersökningen kommer att upprepas dag 6/7. Förekomst av anfall kommer att registreras dagligen.

De testade AED-produkterna kommer uteslutande att omfatta produkter som är kommersiellt tillgängliga på den italienska marknaden. I enlighet med den nuvarande förordningen (DM 17.12.2012), kommer sjukhusapoteket på varje studieplats att lagra hela utbudet av tillgängliga märkes- och generiska produkter av studieläkemedel som är tillräckligt för att täcka minst 6-dagars behandling i genomsnittliga doser. Alla läkemedelsprodukter kommer att lagras, dispenseras och spåras enligt GCP:s riktlinjer.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

200

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Italien
      • Ancona, Italien
      • Bari, Italien
        • Har inte rekryterat ännu
        • Clinica Neurologica Amaducci, Policlinico di Bari
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Angela La Neve, MD
      • Bergamo, Italien
        • Aktiv, inte rekryterande
        • U.S.C. Neurologia, Ospedali Riuniti
      • Bologna, Italien
        • Rekrytering
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Bologna
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Agostino Baruzzi, MD
      • Bologna, Italien
      • Brescia, Italien
      • Catanzaro, Italien, 88100
        • Avslutad
        • Azienda Ospedaliera, Policlinico Universitario Mater Domini
      • Foggia, Italien
        • Aktiv, inte rekryterande
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti
      • Messina, Italien
        • Har inte rekryterat ännu
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Gaetano Martino
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Edoardo Spina, MD
      • Monza, Italien
      • Novara, Italien
        • Rekrytering
        • Clinica Neurologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità
        • Kontakt:
          • Roberto Cantello, MD
        • Kontakt:
      • Perugia, Italien
        • Har inte rekryterat ännu
        • S.C. di Neurofisiopatologia, Centro di Riferimento Regionale Umbro per l'Epilessia
        • Kontakt:
      • Pisa, Italien
        • Aktiv, inte rekryterande
        • UO di Neurologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
      • Reggio Calabria, Italien
        • Rekrytering
        • Centro Regionale Epilessie, Reggio Calabria e Università della Magna Graecia
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Sara Gasparini, MD
      • Roma, Italien
        • Har inte rekryterat ännu
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, III Clinica Neurologica, Università "La Sapienza"
        • Kontakt:
      • Venezia, Italien
        • Har inte rekryterat ännu
        • Unità Complessa di Neurologia, Ospedale SS. Giovanni e Paolo
        • Kontakt:
          • Francesco Paladin, MD

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 90 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • 18 år eller äldre;
  • som för närvarande behandlas och i steady-state med någon produkt (varumärke eller generisk) av karbamazepin, valproinsyra, topiramat, oxkarbazepin, levetiracetam och/eller lamotrigin administrerade i två eller tre uppdelade dagliga doser, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel;
  • en diagnos av epilepsi eller något annat tillstånd som motiverar ordination av AED-terapi;
  • att läggas in på sjukhus (eller redan vara på sjukhus) för observation/diagnostisk utvärdering eller någon annan indikation;
  • förväntas stanna kvar på den för närvarande ordinerade läkemedelsbehandlingen i minst 5 dagar (eller 6 dagar för patienter som får lamotrigin eller topiramat utan enzyminducerare, eller som får lamotrigin kombinerat med enzyminducerare plus valproat);
  • villighet att ge fritt, informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

  • en historia av känd eller misstänkt dålig efterlevnad;

    • nyligen genomförda förändringar i läkemedelsbehandling, inklusive potentiellt interagerande komikation, som kan ha förhindrat uppnåendet av steady-state-tillstånd för den eller de AED:erna som testas;
  • kända störningar av gastrisk motilitet;
  • graviditet eller amning;
  • alla tillstånd som förväntas förändra farmakokinetiken för studieläkemedlet/läkemedlen under de efterföljande 5/6 dagarna;
  • oförmåga att helt förstå studiens natur och konsekvenser.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Experimentell behandling
AED(er) som för närvarande tas (CBZ, VPA, TPM, OXC, LEV, LTG) kommer att ersättas, från och med morgondosen dag 2, med en likvärdig formulering som finns tillgänglig på marknaden. En märkesprodukt kommer nämligen att bytas till en generisk produkt, slumpmässigt vald bland de som finns på marknaden, samtidigt som doseringsregimen och administreringstiderna bibehålls oförändrad. Likaså kommer en generisk produkt att bytas till märket eller ett annat generiskt läkemedel.
Läkemedel: Experimentell
Byt från varumärke till generiskt
Andra namn:
  • Lamictal
  • Topamax
  • Keppra
  • Tegretol
  • Acido Valproico
  • Tolep
Inget ingripande: Ingen experimentell behandling
När den randomiserade tilldelningen kräver fortsättning på samma produkt (kontroll), kommer den eller de AED-produkter som för närvarande tas att fortsätta oförändrade, med samma doseringsregim och administreringstider.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Serumläkemedelskoncentration (25 % förändring i serumläkemedelskoncentration)
Tidsram: Efter sex månader
Det primära effektmåttet kommer att vara andelen patienter som efter randomisering visar en förändring på mer än 25 % i serumläkemedelskoncentration jämfört med baseline. När man jämför skillnader i serumkoncentration mellan post-randomisering och baslinje, kommer medelvärdet av de två värdena (postabsorptivt och dal) som mäts vid varje tillfälle att användas eftersom detta ger en mer exakt uppskattning av relativ biotillgänglighet.
Efter sex månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Serumläkemedelskoncentration (15 % förändring i genomsnittlig serumläkemedelskoncentration)
Tidsram: Efter sex månader
andelen patienter som efter randomisering kommer att visa en förändring på mer än 15 % i genomsnittlig serumläkemedelskoncentration jämfört med baslinjen
Efter sex månader
Serumläkemedelskoncentration (50 % förändring i genomsnittlig serumläkemedelskoncentration)
Tidsram: Efter sex månader
andelen patienter som efter randomisering kommer att visa en större än 50 % förändring i genomsnittlig läkemedelskoncentration i serum jämfört med baslinjen
Efter sex månader
Serumläkemedelskoncentration (5, 25 % och 50 % förändring i antingen post-absorberande eller dalvärde av serumläkemedelskoncentration)
Tidsram: Efter sex månader
andel patienter som kommer att visa en större än 15, 25 % och 50 % förändring i antingen post-absorptivt eller dalvärde av serumläkemedelskoncentrationen jämfört med baseline
Efter sex månader
Serumläkemedelskoncentration (fördelning i individuella läkemedelskoncentrationer i serum)
Tidsram: Efter sex månader
fördelning i individuella läkemedelskoncentrationer i serum efter randomisering jämfört med baslinjen
Efter sex månader
Serumläkemedelskoncentration (genomsnittlig procentuell förändring (och %CV) i serumläkemedelskoncentration)
Tidsram: Efter sex månader
genomsnittlig procentuell förändring (och %CV) i serumläkemedelskoncentration efter randomisering jämfört med baslinjen
Efter sex månader
negativa händelser
Tidsram: Efter tre år
andel patienter med biverkningar
Efter tre år
negativa händelser
Tidsram: Efter tre år
negativa händelser (AEP) poäng
Efter tre år
första anfallet efter randomisering
Tidsram: Efter tre år
intervallet förflutit mellan randomiseringen och det första anfallet
Efter tre år
produkter (efter typ av AED, specifik produkt som används och typ av byte (varumärke till generisk och generisk till generisk)
Tidsram: Efter tre år
ovanstående utfall mäter, efter typ av AED, specifik produkt som används och typ av byte (varumärke till generisk och generisk till generisk).
Efter tre år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Utredare

  • Huvudutredare: Emilio Perucca, MD, IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 maj 2012

Primärt slutförande (Förväntat)

1 maj 2015

Avslutad studie (Förväntat)

1 maj 2015

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 november 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

28 april 2015

Första postat (Uppskatta)

29 april 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

29 april 2015

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

28 april 2015

Senast verifierad

1 april 2015

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • FARM9A8J83

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Experimentell

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Japan

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera