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Um ensaio de substituição genérica de drogas antiepilépticas

28 de abril de 2015 atualizado por: IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Um ensaio controlado randomizado de substituição genérica de drogas antiepilépticas

Fundo. Relatos anedóticos e estudos não controlados descreveram uma associação entre a substituição genérica de drogas antiepilépticas (DAEs) e eventos adversos, incluindo perda do controle das crises. Embora esses resultados possam ser influenciados por viés metodológico, eles levaram a uma forte oposição, entre médicos e pacientes, ao uso de produtos genéricos na epilepsia.

Objetivos. O objetivo principal é avaliar os riscos potenciais associados à substituição do produto AED atualmente tomado por um produto equivalente, usando como ponto final as alterações nos níveis séricos do medicamento no estado estacionário após a substituição em comparação com a linha de base. Os objetivos secundários serão a avaliação da variabilidade entre indivíduos na concentração sérica da droga em um esquema de tratamento inalterado e a avaliação de possíveis mudanças de curto prazo no controle de convulsões e na taxa de eventos adversos.

Métodos. O estudo usará um projeto experimental de não inferioridade aberto e randomizado. A população consistirá em 200 adultos estabilizados em tratamento crônico com carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, oxcarbazepina, levetiracetam ou lamotrigina e internados no hospital para avaliação diagnóstica ou outras indicações, sem mudanças esperadas no tratamento durante os 5 a 6 dias subsequentes. Os pacientes serão randomizados em dois grupos. Um grupo continuará recebendo os produtos DEA usados ​​antes do registro (de marca ou genérico), enquanto o outro grupo será trocado por um produto alternativo equivalente. Os esquemas de dosagem dos AEDs testados, bem como os co-medicamentos, permanecerão inalterados durante o período de 6 a 7 dias do estudo. Os níveis séricos de DAE (média de dois valores obtidos no pico e vale, respectivamente à noite e na manhã seguinte) serão medidos no dia 1 (linha de base) e 5 dias após a randomização (6 dias para pacientes recebendo AEDs com meia-vida acima 12h). O desfecho primário será a proporção de pacientes que, após a randomização, apresentam uma alteração superior a 25% na concentração sérica do fármaco em comparação com a linha de base. Os endpoints secundários incluirão a comparação das distribuições das alterações aproximadas da concentração sérica entre os grupos, outros parâmetros farmacocinéticos, tempo até a primeira convulsão, número total de convulsões e eventos adversos.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O objetivo principal é fornecer evidências de alta qualidade sobre os riscos potenciais associados à substituição do produto AED atualmente em uso (carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, oxcarbazepina, levetiracetam ou lamotrigina) por um produto equivalente, usando como ponto final alterações nos níveis séricos do medicamento em estado estacionário após a substituição em comparação com a linha de base. Os objetivos secundários serão a avaliação da variabilidade entre indivíduos na concentração sérica da droga em um esquema de tratamento inalterado e a avaliação de possíveis mudanças de curto prazo no controle de convulsões e na taxa de eventos adversos.

O estudo usa um desenho experimental randomizado de não inferioridade, e a hipótese testada é que a substituição do produto AED atualmente tomado por outro produto (seja genérico ou de marca) estará associada a mudanças nos níveis séricos do medicamento que não são maiores do que os observados em um grupo de controle que não sofre nenhuma substituição.

O endpoint primário é a proporção de pacientes que, após a randomização, apresentarão uma alteração superior a 25% na concentração sérica do fármaco em comparação com a linha de base.

O estudo será conduzido de acordo com um projeto experimental, prospectivo, randomizado, aberto, controlado e de grupos paralelos.

O estudo será realizado em adultos de ambos os sexos, inscritos no momento da internação hospitalar (ou já internados).

No dia da admissão ou inclusão no estudo (dia 1), todos os indivíduos que preencherem os critérios de elegibilidade e inscritos no estudo serão alocados por randomização 1:1 para dois grupos, usando um escritório de randomização centralizado por telefone localizado na coordenação instituição e estratificação para garantir que a proporção de pacientes que recebem uma marca ou um genérico no início do estudo seja comparável entre os grupos. Para indivíduos que tomam concomitantemente mais de um AED testado, randomizações separadas serão conduzidas separadamente para cada AED (por exemplo, um indivíduo recebendo ácido valpróico e carbamazepina será randomizado para continuar com a mesma formulação de valpróico ou mudar para uma formulação diferente de ácido valpróico e, ao mesmo tempo, randomizados separadamente para continuar com a mesma formulação de carbamazepina ou mudar para uma formulação diferente de carbamazepina).

No dia 1 (dia de admissão ou dia de inclusão no estudo), todos os indivíduos continuarão a receber o tratamento atual com DAE, sem qualquer alteração na formulação (marca ou produto genérico específico), via e esquema de dosagem. Serão coletadas duas amostras de sangue para determinação dos níveis séricos do(s) DAE(s), uma no dia 1 duas horas após a dose vespertina (amostra da fase absortiva, próximo ao horário de pico esperado) e outra na manhã seguinte (dia 2 ) imediatamente antes da dose matinal (amostra de vale).

Quando a alocação aleatória exigir uma troca, o(s) AED(s) atualmente em uso (carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, oxcarbazepina, levetiracetam e/ou lamotrigina) serão substituídos, começando com a dose matinal no dia 2, com uma formulação equivalente disponível em o mercado. Nomeadamente, um produto de marca será substituído por um genérico, escolhido aleatoriamente entre os disponíveis no mercado, mantendo inalterados o regime posológico e os tempos de administração. o esquema de randomização, mantendo inalterados o regime de dosagem e tempos de administração. Para DAEs que estão disponíveis comercialmente tanto na forma de liberação imediata quanto na forma de dosagem de liberação sustentada, o produto substituído (marca de genérico) terá características de liberação equivalentes. Os tratamentos recém-alocados continuarão inalterados por 4 dias (dias 2,3,4 e 5) ou 5 dias (dias 2,3,4, 5 e 6) para pacientes recebendo lamotrigina ou topiramato sem indutores enzimáticos, ou lamotrigina combinada com indutores enzimáticos mais valproato. Nenhuma mudança nos tratamentos concomitantes será permitida durante os 5/6 dias do estudo, embora seja permitida a adição, retirada ou modificação da dose de medicamentos que não interajam farmacocineticamente com os medicamentos tomados pelo sujeito.

Quando a alocação aleatória exigir a continuação do mesmo produto (controle), o(s) produto(s) DAE atualmente tomado(s) será(ão) continuado(s) inalterado(s), com o mesmo regime de dosagem e horários de administração. Nenhuma mudança nos tratamentos concomitantes será permitida durante os 5/6 dias do estudo, embora seja permitida a adição, retirada ou modificação da dose de medicamentos que não interajam farmacocineticamente com os medicamentos tomados pelo sujeito.

Nas alocações de teste e controle, mais duas amostras de sangue para determinação dos níveis séricos do(s) DAE(s) serão coletadas novamente 4 dias depois (5 dias depois para pacientes que permanecerem em tratamento randomizado por 5 dias), uma duas horas após a dose da noite (amostra da fase de absorção) no dia 5 (dia 6 para pacientes que permaneceram em tratamento randomizado por 6 dias) e uma na manhã seguinte (dia 6 ou 7) imediatamente antes da dose da manhã (amostra de vale). Será tomado cuidado para garantir que as amostras nos dias 5 e 6/7 sejam coletadas nos mesmos horários, não apenas em relação aos horários de dosagem, mas também em relação ao horário real do dia e às refeições. Um intervalo de 4 dias para a avaliação farmacocinética pós-randomização é suficiente para atingir o estado de equilíbrio para DAEs com meia-vida esperada de cerca de 12 h ou menos (carbamazepina, levetiracetam, ácido valpróico, topiramato combinado com indutores enzimáticos, lamotrigina combinada com indutores enzimáticos , e o derivado monohidroxido (MHD) da oxcarbazepina, para o qual a oxcarbazepina é um pró-fármaco). Da mesma forma, um intervalo de 5 dias é suficiente para atingir o estado de equilíbrio para DAEs com meia-vida esperada de cerca de 24 h (lamotrigina e topiramato não combinados com indutores enzimáticos e lamotrigina combinada com indutores enzimáticos e ácido valpróico).

Todos os indivíduos serão mantidos sob observação médica durante o estudo com uma entrevista diária não estruturada e qualquer investigação adicional, se necessário, e qualquer alteração relevante no estado clínico, incluindo qualquer evento adverso emergente do tratamento, será registrado no CRF. Durante o período de observação de 6/7 dias, os indivíduos podem ser submetidos a qualquer investigação clínica e laboratorial (por exemplo, hematologia e testes de química do sangue, testes de neuroimagem, EEGs) conforme clinicamente indicado para sua condição.

Os pacientes sairão do estudo no dia 6 ou 7, conforme aplicável, e, posteriormente, serão tratados conforme indicado pelo médico assistente. Isso pode envolver a substituição do produto DAE tomado naquele momento em conformidade com a política de substituição de genéricos implementada naquele hospital.

Se uma mudança na dose dos DAEs sendo testados ou qualquer co-medicação potencialmente interativa for necessária antes do dia 5/6, as duas amostras pós-randomização podem ser coletadas 24 h antes para DAEs com meia-vida de cerca de 12 h ou menos (carbamazepina, levetiracetam, ácido valpróico, topiramato combinado com indutores enzimáticos, MHD e lamotrigina combinada com indutores enzimáticos). Porque nesses pacientes a meia-vida do DEA testado permite a obtenção de condições estáveis ​​dentro de 72 h. Após a coleta das amostras pós-randomização, o sujeito sairá do estudo. Em todas as outras situações que requeiram o término prematuro do tratamento alocado, os indivíduos sairão do estudo e serão considerados como desistentes sem dados de resultado farmacocinético avaliáveis.

Na inscrição (linha de base), o histórico médico e farmacológico do sujeito e os resultados do exame físico serão registrados. Dados históricos sobre tipos de convulsões e frequência de convulsões serão coletados e avaliação dos efeitos adversos da terapia com DAE por entrevista não estruturada e aplicação do questionário de 21 itens do Perfil de Eventos Adversos (AEP) desenvolvido por Baker et al. (1997) . O questionário AEP e o exame físico serão repetidos no dia 07/06. A ocorrência de convulsões será registrada diariamente.

Os produtos DAE testados incluirão exclusivamente produtos disponíveis comercialmente no mercado italiano. De acordo com o regulamento atual (DM 17.12.2012), a farmácia hospitalar de cada centro de estudo armazenará toda a gama de produtos de marca e genéricos disponíveis dos medicamentos do estudo suficientes para cobrir pelo menos 6 dias de tratamento em dosagens médias. Todos os medicamentos serão armazenados, dispensados ​​e rastreados de acordo com as diretrizes do GCP.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

200

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Ancona, Itália
      • Bari, Itália
        • Ainda não está recrutando
        • Clinica Neurologica Amaducci, Policlinico di Bari
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Angela La Neve, MD
      • Bergamo, Itália
        • Ativo, não recrutando
        • U.S.C. Neurologia, Ospedali Riuniti
      • Bologna, Itália
        • Recrutamento
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi di Bologna
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Agostino Baruzzi, MD
      • Bologna, Itália
      • Brescia, Itália
      • Catanzaro, Itália, 88100
        • Concluído
        • Azienda Ospedaliera, Policlinico Universitario Mater Domini
      • Foggia, Itália
        • Ativo, não recrutando
        • Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti
      • Messina, Itália
        • Ainda não está recrutando
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Gaetano Martino
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Edoardo Spina, MD
      • Monza, Itália
      • Novara, Itália
        • Recrutamento
        • Clinica Neurologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità
        • Contato:
          • Roberto Cantello, MD
        • Contato:
      • Perugia, Itália
        • Ainda não está recrutando
        • S.C. di Neurofisiopatologia, Centro di Riferimento Regionale Umbro per l'Epilessia
        • Contato:
      • Pisa, Itália
        • Ativo, não recrutando
        • UO di Neurologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana
      • Reggio Calabria, Itália
        • Recrutamento
        • Centro Regionale Epilessie, Reggio Calabria e Università della Magna Graecia
        • Contato:
        • Contato:
          • Sara Gasparini, MD
      • Roma, Itália
        • Ainda não está recrutando
        • Dipartimento di Scienze Neurologiche, III Clinica Neurologica, Università "La Sapienza"
        • Contato:
      • Venezia, Itália
        • Ainda não está recrutando
        • Unità Complessa di Neurologia, Ospedale SS. Giovanni e Paolo
        • Contato:
          • Francesco Paladin, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 90 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • 18 anos de idade ou mais;
  • atualmente em tratamento e em estado estacionário com qualquer produto (de marca ou genérico) de carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, oxcarbazepina, levetiracetam e/ou lamotrigina administrado em duas ou três doses diárias divididas, isoladamente ou em combinação com outras drogas;
  • um diagnóstico de epilepsia ou qualquer outra condição que justifique a prescrição de terapia com DAE;
  • estar internado (ou já internado) para observação/avaliação diagnóstica ou qualquer outra indicação;
  • espera-se que permaneça no tratamento medicamentoso atualmente prescrito por pelo menos 5 dias (ou 6 dias para pacientes recebendo lamotrigina ou topiramato sem indutores enzimáticos, ou recebendo lamotrigina combinada com indutores enzimáticos mais valproato);
  • vontade de fornecer consentimento livre e informado.

Critério de exclusão:

  • uma história de má adesão conhecida ou suspeita;

    • mudanças recentes no tratamento medicamentoso, incluindo co-medicação potencialmente interativa, que podem ter impedido a obtenção de condições de estado de equilíbrio do(s) DEA(s) sendo testado(s);
  • distúrbios conhecidos da motilidade gástrica;
  • gravidez ou lactação;
  • qualquer condição que se espera que altere a farmacocinética do(s) fármaco(s) do estudo durante os 5/6 dias subsequentes;
  • incapacidade de entender completamente a natureza e as implicações do estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento Experimental
AED(s) atualmente tomado(s) (CBZ, VPA, TPM, OXC, LEV, LTG) serão substituídos, começando pela dose matinal do dia 2, por uma formulação equivalente disponível no mercado. Ou seja, um produto de marca será trocado por um genérico, escolhido aleatoriamente entre os disponíveis no mercado, mantendo inalterados o regime posológico e os horários de administração. Da mesma forma, um produto genérico será trocado por marca ou outro genérico.
Medicamento: Experimental
Mudar de marca para genérico
Outros nomes:
  • Lamictal
  • Topamax
  • Keppra
  • Tegretol
  • Acido Valproico
  • Tolep
Sem intervenção: Nenhum tratamento experimental
Quando a alocação aleatória exigir a continuação do mesmo produto (controle), o(s) produto(s) DAE atualmente tomado(s) será(ão) continuado(s) inalterado(s), com o mesmo regime de dosagem e horários de administração.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentração sérica da droga (alteração de 25% na concentração sérica da droga)
Prazo: Depois de seis meses
O desfecho primário será a proporção de pacientes que após a randomização apresentarem uma alteração superior a 25% na concentração sérica do fármaco em comparação com a linha de base. Ao comparar as diferenças na concentração sérica entre a pós-randomização e a linha de base, será usada a média dos dois valores (pós-absorção e vale) medidos em cada ocasião, pois isso fornece uma estimativa mais precisa da biodisponibilidade relativa.
Depois de seis meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentração sérica de droga (alteração de 15% na concentração média de droga sérica)
Prazo: Depois de seis meses
proporção de pacientes que após a randomização apresentarão uma alteração superior a 15% na concentração média do fármaco no soro em comparação com a linha de base
Depois de seis meses
Concentração sérica da droga (alteração de 50% na concentração média da droga sérica)
Prazo: Depois de seis meses
proporção de pacientes que após a randomização mostrarão uma alteração maior que 50% na concentração média do medicamento no soro em comparação com a linha de base
Depois de seis meses
Concentração sérica da droga (alteração de 5, 25% e 50% na concentração pós-absortiva ou mínima da droga sérica)
Prazo: Depois de seis meses
proporção de pacientes que apresentarão uma alteração superior a 15, 25% e 50% na concentração sérica pós-absortiva ou mínima em comparação com a linha de base
Depois de seis meses
Concentração sérica da droga (distribuição em concentrações séricas individuais da droga)
Prazo: Depois de seis meses
distribuição em concentrações séricas individuais de drogas pós-randomização em comparação com a linha de base
Depois de seis meses
Concentração sérica da droga (alteração percentual média (e %CV) na concentração sérica da droga)
Prazo: Depois de seis meses
alteração percentual média (e %CV) na concentração sérica do fármaco após a randomização em comparação com a linha de base
Depois de seis meses
eventos adversos
Prazo: Depois de três anos
proporção de pacientes com eventos adversos
Depois de três anos
eventos adversos
Prazo: Depois de três anos
pontuações de eventos adversos (AEP)
Depois de três anos
primeira convulsão após randomização
Prazo: Depois de três anos
intervalo decorrido entre a randomização e a primeira crise
Depois de três anos
produtos (por tipo de DEA, produto específico utilizado e tipo de troca (marca para genérico e genérico para genérico)
Prazo: Depois de três anos
as medidas de resultado acima, por tipo de AED, produto específico utilizado e tipo de troca (marca para genérico e genérico para genérico).
Depois de três anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Investigadores

  • Investigador principal: Emilio Perucca, MD, IRCCS National Neurological Institute "C. Mondino" Foundation

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de maio de 2012

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de maio de 2015

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de maio de 2015

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

14 de novembro de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de abril de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

29 de abril de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

29 de abril de 2015

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de abril de 2015

Última verificação

1 de abril de 2015

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • FARM9A8J83

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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