Az epilepszia elleni gyógyszerek generikus helyettesítésének kísérlete

Az elsődleges cél az, hogy jó minőségű bizonyítékokat szolgáltasson a jelenleg szedett AED készítmény (karbamazepin, valproinsav, topiramát, oxkarbazepin, levetiracetám vagy lamotrigin) egyenértékű termékkel történő helyettesítésével kapcsolatos lehetséges kockázatokról, végpontként a szérum gyógyszerszintjének változásait felhasználva szubsztitúció utáni egyensúlyi állapot a kiindulási értékhez képest. A másodlagos cél a szérum gyógyszerkoncentráció egyének közötti variabilitásának értékelése változatlan kezelési ütemezés mellett, valamint a rohamkontroll és a nemkívánatos események gyakoriságának lehetséges rövid távú változásainak értékelése.

A tanulmány egy kísérleti, randomizált, nem inferiority tervezést alkalmaz, és a tesztelt hipotézis az, hogy a jelenleg szedett AED-készítmény más (generikus vagy márkás) termékkel való helyettesítése a szérum gyógyszerszintjének változásával jár, amely nem nagyobb, mint a kontrollcsoport, amely nem esik át semmilyen szubsztitúción.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a randomizálást követően a szérum gyógyszerkoncentrációja több mint 25%-os változást mutat a kiindulási értékhez képest.

A vizsgálatot kísérleti, prospektív, randomizált, nyílt címkével ellenőrzött, párhuzamos csoportos elrendezés szerint végezzük.

A vizsgálatot bármelyik nemhez tartozó felnőtteken végzik el, akik a kórházi felvétel időpontjában szerepelnek (vagy már kórházban vannak).

A felvétel vagy a vizsgálatba való felvétel napján (1. nap) minden alkalmassági kritériumot teljesítő és a vizsgálatba bevont alanyt 1:1 arányú randomizálással két csoportba osztják, a koordinálónál található központi, telefonos randomizációs iroda segítségével. intézmény és rétegződés annak biztosítása érdekében, hogy a kezdetben márkát vagy generikus gyógyszert kapó betegek aránya összehasonlítható legyen a csoportok között. Azon alanyok esetében, akik egyidejűleg egynél több AED-t szednek, minden egyes AED esetében külön randomizálásra kerül sor (például a valproinsavat és karbamazepint kapó alanyokat randomizálják, hogy folytassa ugyanazt a valproic készítményt, vagy váltson át egy másik készítményre valproinsav, és ezzel egyidejűleg külön randomizáltak, hogy folytassák a karbamazepin ugyanazt a készítményt, vagy váltsanak át egy másik karbamazepin készítményre).

Az 1. napon (a felvétel napján vagy a vizsgálatba való felvétel napján) minden alany továbbra is az aktuális AED-kezelést kapja, a készítmény (márka vagy specifikus generikus termék), az út és az adagolási ütemezés változása nélkül. Két vérmintát veszünk az AED(ek) szérumszintjének meghatározásához, egyet az 1. napon, két órával az esti adag után (felszívódási fázisú minta, közel a várható csúcsidőhöz), egyet pedig másnap reggel (2. nap). ) közvetlenül a reggeli adag (váladékminta) előtt.

Ha a véletlenszerű kiosztáshoz váltásra van szükség, a jelenleg szedett AED(ek) (karbamazepin, valproinsav, topiramát, oxkarbazepin, levetiracetám és/vagy lamotrigin) a 2. napon a reggeli adagtól kezdve a 2. napon elérhető egyenértékű készítménnyel helyettesítésre kerülnek. a piac. Ugyanis egy márkaterméket a piacon elérhetők közül véletlenszerűen kiválasztott generikusra állítanak át, az adagolási rend és a beadási időpontok változatlan megőrzése mellett. Hasonlóképpen, a generikus terméket a márkára vagy egy másik generikusra állítják át, ahogy azt a a véletlen besorolási sémát, miközben az adagolási rendet és a beadási időpontokat változatlan formában tartjuk. Azon AED-k esetében, amelyek azonnali felszabadulású és késleltetett hatóanyag-leadású dózisformaként is kaphatók a kereskedelemben, a helyettesített termék (generikus márka) egyenértékű felszabadulási jellemzőkkel rendelkezik. Az újonnan kiosztott kezelések változatlanul 4 napig (2., 3., 4. és 5. nap) vagy 5 napig (2., 3., 4., 5. és 6. nap) folytatódnak azoknál a betegeknél, akik lamotrigint vagy topiramátot kapnak enziminduktorok nélkül, vagy lamotriginnel kombinálva. enziminduktorok plusz valproát. A vizsgálat 5/6 napja alatt az egyidejű kezelések módosítása nem megengedett, bár az alany által szedett gyógyszerekkel farmakokinetikailag nem kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása, visszavonása vagy dózismódosítása megengedett.

Ha a véletlenszerű kiosztás ugyanazon a készítményen (kontroll) kívánja folytatni, a jelenleg szedett AED-készítmény(ek) változatlan formában, ugyanazzal az adagolási renddel és beadási időpontokkal folytatódnak. A vizsgálat 5/6 napja alatt az egyidejű kezelések módosítása nem megengedett, bár az alany által szedett gyógyszerekkel farmakokinetikailag nem kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása, visszavonása vagy dózismódosítása megengedett.

Mind a teszt, mind a kontroll kiosztás során 4 nappal később ismét két további vérmintát vesznek az AED(ek) szérumszintjének meghatározására (5 nappal később azoknál a betegeknél, akik 5 napig randomizált kezelésben maradnak), egy kettőt. órával az esti adag (abszorpciós fázisú minta) beadása után az 5. napon (6. nap a 6 napig randomizált kezelésben maradó betegeknél) és egy másnap reggel (6. vagy 7. nap), közvetlenül a reggeli adag (mélységi minta) előtt. Gondoskodni kell arról, hogy az 5. és a 6/7. napon a mintákat ugyanabban az időpontban gyűjtsék, nemcsak az adagolás időpontjaihoz, hanem a tényleges napszakhoz és étkezési időpontokhoz is. A randomizálás utáni farmakokinetikai értékeléshez 4 napos intervallum elegendő az egyensúlyi állapot eléréséhez az AED-k esetében, amelyek várható felezési ideje körülbelül 12 óra vagy kevesebb (karbamazepin, levetiracetám, valproinsav, topiramát enziminduktorokkal kombinálva, lamotrigin enziminduktorokkal kombinálva és az oxkarbazepin monohidroxi-származéka (MHD), amelynek az oxkarbazepin prodrugja). Hasonlóképpen, egy 5 napos intervallum elegendő az egyensúlyi állapot eléréséhez az AED-k esetében, amelyek várható felezési ideje körülbelül 24 óra (a lamotrigin és a topiramát enziminduktorokkal nem kombinálva, a lamotrigin pedig enziminduktorokkal és valproinsavval kombinálva).

Minden alanyt orvosi megfigyelés alatt tartanak a vizsgálat során, napi strukturálatlan interjúval és szükség esetén további vizsgálatokkal, és a klinikai állapot minden lényeges változását, beleértve a kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket, rögzítik a CRF-ben. A 6/7 napos megfigyelési időszak alatt az alanyok bármilyen klinikai és laboratóriumi vizsgálaton (pl. hematológiai és vérkémiai vizsgálatok, neuroimaging tesztek, EEG-k) részt vehetnek, ha az állapotuk klinikailag indokolt.

A betegek a 6. vagy 7. napon kilépnek a vizsgálatból, és ezt követően a kezelőorvos által javasolt módon kezelik őket. Ez magában foglalhatja az akkoriban szedett AED-készítmény helyettesítését az adott kórházban bevezetett generikus szubsztitúciós szabályzattal összhangban.

Ha az 5/6. nap előtt a vizsgált AED-ek dózisának megváltoztatására vagy bármilyen, potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszeres kezelésre van szükség, a randomizálás utáni két minta 24 órával korábban gyűjthető a körülbelül 12 órás vagy annál rövidebb felezési idővel rendelkező AED-k esetében (karbamazepin, levetiracetám, valproinsav, topiramát enziminduktorokkal kombinálva, MHD és lamotrigin enziminduktorokkal kombinálva). Mivel ezeknél a betegeknél a vizsgált AED felezési ideje lehetővé teszi az egyensúlyi állapot 72 órán belüli elérését. A randomizálás utáni minták begyűjtése után az alany kilép a vizsgálatból. Minden más olyan helyzetben, amely a kijelölt kezelés idő előtti leállítását igényli, a vizsgálati alanyok kilépnek a vizsgálatból, és értékelhető farmakokinetikai eredményekkel nem rendelkező lemorzsolódásnak minősülnek.

A beiratkozáskor (alapállapotban) rögzítik az alany kórelőzményét és gyógyszerészét, valamint a fizikális vizsgálat eredményeit. A rohamtípusokról és a rohamok gyakoriságáról történeti adatokat gyűjtenek, valamint az AED-terápia káros hatásait strukturálatlan interjúval, valamint a Baker és munkatársai által kidolgozott, 21 tételből álló mellékhatásprofil (AEP) kérdőív alkalmazásával értékelik. (1997)]. Az AEP kérdőívet és a fizikális vizsgálatot a 6/7 napon megismétlik. A rohamok előfordulását naponta rögzítik.

A tesztelt AED termékek kizárólag az olasz piacon kereskedelmi forgalomban kapható termékeket tartalmazzák. A hatályos szabályozásnak (DM 2012.12.17.) megfelelően az egyes vizsgálati helyszínek kórházi gyógyszertárai a vizsgálati gyógyszerek márkás és generikus termékeinek teljes kínálatát tárolják, amelyek átlagos adagolás mellett legalább 6 napos kezelést lefednek. Minden gyógyszerterméket a GCP irányelveinek megfelelően tárolunk, adunk ki és nyomon követünk.