苓胆草颗粒剂治疗季节性流感

研究目的 本研究旨在评价苓胆草颗粒治疗季节性流感（包括季节性甲型H1N1和甲型H3N2流感、新型甲型H1N1流感或乙型流感）的疗效和安全性，并进行药物经济分析在一项以磷酸奥司他韦胶囊和安慰剂为对照的循证临床试验中。

设计和试验注册 本临床研究是一项多中心、随机、双盲、双对照试验，测试药物和安慰剂。 非劣效性（对比 阳性对照）和优势（对比 安慰剂对照）试验进行。

在临床伦理批准后和参与者随机入组前，研究计划均在 clinicaltrials.gov 上注册 并在中国临床试验中心。

研究参与者

1 设计病例数 研究对象为 360 411 例季节性流感（包括季节性甲型/H1N1 和甲型 H3N2 流感、新型甲型 H1N1 流感或乙型流感）患者（男性和女性）年龄14-65 岁。

世界卫生组织 (WHO) 对流感样疾病 (ILI) 的建议被用作流感监测的基础。 如果患者出现急性咳嗽和发烧，临床医生必须高度警惕以检测流感病毒引起的感染。 一般而言，导致临床诊断为流感感染的 ILI 病例的发生率约为 18-80%，高于其他临床诊断，例如流感病毒感染。 上呼吸道急性感染。 因此，选择成人 ILI 患者纳入研究。

治疗

1. 药品 1.1 实验组药品 苓胆草颗粒剂（3g/包，许可证号 XXXXX，盘龙云海股份有限公司生产） 1.2 对照组药品 磷酸奥司他韦胶囊（达菲）（许可证号 J20090076，上海楼氏药业有限公司生产） Ltd.) 1.3 类似药品 类似菱胆草颗粒剂（许可证号XXXX） 类似磷酸奥司他韦胶囊（许可证号XXXX） 所有药品均由盘龙云海有限公司按照双盲双模拟试验要求进行包装。

2. 剂量与规格 2.1 研究药物 苓胆草颗粒剂，冲剂（IIR，3g/包，许可证号XXXXX，盘龙云海有限公司生产） 磷酸奥司他韦胶囊（达菲）（98.5mg/粒，相当于75mg奥司他韦，许可证号J20090076 ) 安慰剂、类似苓胆草颗粒剂、类似磷酸奥司他韦胶囊（规格同上，盘龙云海有限公司生产） 随机编号①②③，由医生根据患者选择的时间顺序开处方 2.2 包装及标签 所有药品均由盘龙云海有限公司按要求进行了双盲、双模拟试验，以避免患者将三者区分开来。 所有药品按随机编号①②③包装，每5天服用一次。 每包有 2 部分粘性标签，包括可剥离部分。 药品标签采用中文印刷，包括以下内容。

   • 学习计划注册号
   • 随机数/药号
   • 主题首字母
   • 药品规格
   • 用法用量（用药指导）
   • 储存条件（储存温度）
   • 避免儿童误服
   • 配药日期
   • 仅供临床研究使用
   • 投标公司名称 2.3 随机盲编码和分配 参与者将按照抽取顺序随机分配到实验组或对照组。 随机数必须从小到大依次排列，不能漏号、错号，否则会违反设计。

   2.4 盲法研究及评价时间 本研究为随机盲法平行对照临床试验，由统计学专业人员设计，采用计算机模拟随机方案。 按规定完成盲编码和治疗编码的编制，并完成相应的盲编码记录报告，一式两份保存，分别在申办单位和临床试验组单位。

   通过筛选的受试者进入盲法研究阶段，由研究者按照指定的随机数顺序分配药物，参与症状评价的研究者对研究药物的种类不知情。

3. 用法与用量 苓胆草颗粒、磷酸奥司他韦胶囊（达菲）按说明书给药。

3.1 实验组药物苓胆草颗粒剂，每次34包（3g/包），每日3次；类似磷酸奥司他韦胶囊，每次1粒，每日2次。 3.2阳性对照组药物磷酸奥司他韦胶囊(达菲)，每次1粒(75mg)，每日2次。类似苓胆草颗粒剂，每次 34 包，每日 3 次 3.3 安慰剂对照组药物 类似苓胆草颗粒剂，每次 4 包，每日 3 次 类似苓胆草颗粒剂，每次 3 包，每日 3 次，类似磷酸奥司他韦胶囊, 每次1粒，每日2次 4 疗程 退热当日用药，连服五日。 此外，鉴于病毒的传染性，以先前症状消失后2天为界，参与者症状消失后才有可能继续接受治疗。

符合纳入标准的受试者在纳入研究当日按随机数给予研究药物。 并且使用药物的第一天被定义为研究的第一天，而第二天从当天的24:00开始。 根据第一次用药时间，最后一次用药时间为第5天或第6天。 如果第一次服药是在第一天的17:00之后，那么下一次冥想将在第二天早上。 在这种情况下，最后一次服药将在第 6 天早上。 如果第一天17:00之前第一次服药，下次服药时间为当天晚上（午夜前）。 在这种情况下，最后一次给药时间将在第5天晚上。

5 其他治疗 因不得已服用其他药物或改变剂量时，必须在病历表上记录药物名称、使用原因、使用方法、剂量和时间。

5.1 用药标准 体温≥38.5℃， 物理降温4小时后不能降低，或体温逐渐升高至39℃以上；或头痛、肌肉痛症状积分3分以上。

5.2 对症用药（盘龙云海公司提供） 5.2.1 退烧药、对乙酰氨基酚。 5.2.2咳嗽有白痰，盐酸溴溴新。 5.2.3 轻度哮喘，长期使用茶碱。 除上述药物外，不能使用其他药物。 6 免费辅助检查标准 6.1 咳嗽、痰多、痰中带血、胸痛或呼吸加快、呼吸困难加重者，给予血常规、胸片检查； 6.2 如有呕吐、腹泻等消化道症状，可给予血常规、肝功能、肾功能、血电解质； 6.3 如果出现心悸、胸闷、胸痛和晕厥，则给予心电图（ECG）和心肌酶。

7 依从性研究人员或合作研究人员将指导参与者在他们的日记中记录药物的实际剂量。 根据日记，研究者或合作研究者将在不同阶段根据以下四个等级评估参与者的依从性，并在每次随访后记录在病例报告中。

7.1 按规定服药。 7.2 大部分时间按规定服药，（设计剂量的80%-120%） 7.3 一半时间按规定服药。 7.4 几乎不服药（不超过一半） 一旦受试者不按规定服药，必须说明原因。

由于流感的特殊性，医生可以根据具体情况让受试者住院直至退烧。

研究设计 1 总体设计和安排 本研究将遵循随机、盲法、阳性药物和安慰剂对照以及平行组的设计；受试者是从季节性流感病毒感染的患者中筛选出来的。

300 411例符合纳入和排除标准并签署知情同意书的患者参与本研究，随机分为苓胆草颗粒组、磷酸奥司他韦胶囊（达菲）组和安慰剂组。

2 具体流程 随访 1 0 筛选和基线 试验开始前，患者应充分获取有关本研究的书面和口头描述，并签署书面知情同意书。

记录

1. 人口统计信息

   - 病史（流感史、接触史、其他疾病治疗史）

2. - 身体检查

   • 流感样症状的评估
   • 温度测量
   • 定期测量血压和脉搏

3. - 实验室检查

   • 血常规、肝功能三项检查、肾功能二项检查、血电解质、心肌酶、血糖检查
   • 病毒核酸、分离、病毒抗原及血清学检测
   • 育龄妇女妊娠试验（尿妊娠试验）
   • 12 导联心电图 (ECG)
4. - 分发日记
5. - 沿途任何其他药物的记录 符合纳入标准的患者将被分发 1 周的盲法研究药物，并记录在发布/返回登记表中。 这些患者将被随机分配到三个3个治疗组（苓丹草组、达菲组和安慰剂组），随机数由四川大学华西医院循证医学中心提供。 告知受试者从当天起按照相应的方法服药。 所有参加筛查的患者都应记录在包括表中。 应记录未包括的原因。

后续 1 up0 之前进行的实验室测试用于筛选研究对象，以及其他实验室测试的基线。

随访21-5 3为治疗期。 每个后续行动都应包括以下内容。

• 从日记中评估流感样症状的程度、需要的时间和患者退热的时间
• 在发药/退药登记表上记录药品发放情况和退药数量，并评价合规性。 一旦出现数量差异，需要记录原因。
• 治疗过程中其他药物的记录
• 任何不良事件的记录
• 根据研究过程指导受试者用药。 如果两次随访之间发生两次不良事件，应尽快通知研究人员。
• 每次随访时带回药盒进行依从性评价的指导。 如果在两次随访之间发生药物剂量调整，则在依从性评价中应考虑这些因素。

Follow-up7 up 4 或提前终止需要进行以下操作。

• 流感样症状的评估
• 温度测量
• 在发药/退药登记表上记录药品发放情况和退药数量，并评价合规性。 一旦出现数量差异，需要记录原因。
• 治疗过程中其他药物的记录
• 任何不良事件的记录
• 身体检查
• 定期测量血压和脉搏
• 12 导联心电图 (ECG)
• 实验室检查 血常规、肝功能三项、肾功能二项、血电解质、心肌酶、血糖检查 病毒核酸、分离试验 血清学检查
• 受试者治疗的结论
• 临床疗效总体评价 3 研究方案 3.1 访视计划 首次访视后第3、5、7、21天患者进行当面随访，其余电话随访。 随访第3、5、7天时间窗为+1天，第21天为+7天。

研究药物、其他药物及基础治疗应由医生给予或在医生指导下服用；参与者将收到有关药物日常使用的书面指导。

参与者应每天向研究人员报告服用的药片数量。 此外，研究人员还需要统计打开的药盒中的药丸数量，以及开箱的数量。 测试后，所有剩余的研究药物或安慰剂必须连同盒子一起返回给临床仲裁员。

3.2 中止原则和标准 开始服用研究药物后，一旦出现下列情况之一，研究者或合作研究者必须立即停止对患者的治疗并采取相应措施。

• 症状加重不能继续服药（诊治参照流感诊治手册（2011年版））
• 不能继续服药的不良事件（包括血压、脉搏、化验值、有临床意义的心电图异常）
• 研究者或合作研究者认为应终止治疗的其他情况 应记录提前中止研究的原因。 暂停研究的受试者必须完成随访7（或结束检查和测试）的所有内容。

3.3 脱落和漏访 研究开始用药后，一旦受试者因下列原因退出研究，研究者或合作研究者必须采取相应措施，对受试者的结果进行调查。

• 参与者希望退出研究
• 在研究期间，受试者因非直接相关原因停止对医院的随访，例如转移到另一家医院或地址迁移。

3.4 研究全面停止的原则和标准

1. 研究中存在严重的安全问题
2. 研究发现药物疗效极差甚至无效，应中止研究。
3. 临床试验方案出现重大错误或重大偏差，难以评价药物疗效。
4. 赞助商要求终止（因资金、管理等原因）。
5. 行政主管部门撤销等