考尼伐坦用于减轻脑出血引起的脑水肿——一项安全性和耐受性研究
2020年4月15日 更新者：Jesse Corry
本研究的目的是初步确定/估计可行性，以及以目前确定安全的剂量（即 40 毫克/天）频繁和早期使用考尼伐坦对脑出血引起的脑水肿患者是否安全且耐受性良好(ICH) 和压力 (ICP)。 进一步的目标是初步估计相同剂量的考尼伐坦是否可以减轻这些相同患者的脑水肿 (CE)。 这项研究也是了解考尼伐坦在 CE 管理中的作用的重要的第一步。
假设：频繁和早期使用考尼伐坦 40 毫克/天将是安全且耐受性良好的，并且还可以减少脑出血和脑压患者的脑水肿。
研究概览
详细说明
这是一项单中心、开放标签、安全性和耐受性研究。 基于与 TBI（外伤性脑损伤）相关的 ICH（脑出血）的动物研究和临床观察的文献发现，本研究将开始研究考尼伐坦的安全性、耐受性和潜在有效性，以减少非创伤性 ICH 患者的 CE（脑水肿）。
本研究中的七名患者将接受 40 毫克/天的研究药物考尼伐坦。 在这项早期研究中，我们的重点将是评估这种药物的安全性和耐受性。 神经重症监护人群中有关考尼伐坦的现有临床数据表明潜在危害可以忽略不计。 TBI 患者的数据表明考尼伐坦安全且耐受性良好，使用单剂量 (20mg) 以可控方式增加 Na+ 以降低 ICP。 之前的工作已经证明考尼伐坦在神经重症监护人群中的安全性和耐受性，剂量范围为 20-80 毫克/天。 在神经重症监护人群中，考尼伐坦已被证明在降低 ICP 和增加血清钠方面是安全有效的。 还注意到脑灌注压 (CPP) 和稳定血压的改善，以及 ICP 的长期降低。 最后，考尼伐坦的间歇推注给药方法在提高和维持神经重症监护人群的血清钠方面与连续输注同样有效，并且可能降低包括静脉炎在内的不良反应风险。
考尼伐坦是一种非选择性精氨酸-加压素 (AVP) V1A/V2 拮抗剂，可减少水通道蛋白 4 的产生并促进水排泄，已获准用于治疗等容性和高血容量性低钠血症。 使用考尼伐坦观察到的 ICP 降低的确切原因尚不确定。 然而，该机制很可能代表了急性纯水利作用、从脑组织中去除游离水和持续下调水通道蛋白 4 以减弱/减缓 CE 发展的组合。 考尼伐坦的 V2 拮抗作用促进游离水丢失，V1 拮抗作用可改善脑血流量 (CBF) 并降低血脑屏障通透性。 值得注意的是，血清钠往往与 ICP 和 CE 呈负相关。 考尼伐坦的早期使用可能在临床上用于通过这些方式降低 CE。
考虑到这一点，研究团队认为进行这项研究是合理的，希望所获得的数据能够为未来患有这种毁灭性疾病的患者带来潜在的好处并消除伤害。 鉴于 ICH 的巨大成本、当前疗法的问题以及治疗的可变性，迫切需要确定一种与目前使用的药物相比具有更好安全性和有效性的疗法。 该研究将使用目前批准的剂量（40 毫克/天）。 此外，鉴于在本研究中使用这种药物的主要目的不是纠正低钠血症，因此向 FDA 提交了一份研究性新药 (IND) 申请，该研究被确定为豁免。
我们的中心假设是，通过减少水通道蛋白 4 (AQP4) 的表达，早期使用考尼伐坦将降低 CE，同时对患者也是安全的。 我们的长期目标是证明在 ICH 中早期使用考尼伐坦会降低 CE。 如果这种减少是可能的，我们假设将改善结果并减少对抢救治疗的需要、ICU 停留时间和总体治疗费用。 然而，需要更多的数据来评估药物的剂量和用量。 关于考尼伐坦纠正低钠血症的功效，存在直接的剂量反应关系。 此外，这种效应在轻度低钠血症时更为明显。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
7
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Minnesota
-
Saint Paul、Minnesota、美国、55102
- United Hospital
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
19年 至 79年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄 >18 岁且 <80 岁。
- 体积 > 20 cc 的原发性脑出血的诊断。
- 在出现初始症状后 48 小时内登记。
- 签署患者的知情同意书或通过其合法授权代表获得（如果患者无法自行签署知情同意书）。 患者提供或拒绝同意的决策能力将使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 确定，该量表在基线和入组后 24 小时（+/-6 小时）进行评估。 GCS > 14 的潜在研究参与者将被要求提供他们自己的初始研究同意书。 GCS ≤ 14 表示需要通过合法授权代表寻求同意。
排除标准：
- 目前需要肾脏替代疗法 (RRT)。
- 入院时肾小球滤过率 (GFR) < 30 mL/分钟。
- 参与另一项 ICH 或脑室内出血的研究。
- 与感染、溶栓、蛛网膜下腔出血、外伤或肿瘤相关的脑出血。
- 根据电子病历 (EMR) 中的信息已知存在 HIV 或活动性真菌感染。
- 继续使用地高辛或氨氯地平（由于细胞色素 P450 3A4“CYP3A”抑制，制造商推荐）。
- 活动性肝功能衰竭定义为天冬氨酸转氨酶 (AST) >160 单位/L 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) >180 单位/L，或总胆红素水平高于正常水平的四倍 (>4.8mg/dL)。
- 血清 Na+ > 145 mmol/L（入院实验室或招募/注册前的任何时间）。
- 根据制造商指示的禁忌症无法接受考尼伐坦。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 预计在入院后 48 小时内无法存活，或被推定诊断为脑死亡。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：考尼伐坦治疗组
该组中的所有七名患者都将按照干预措施中的描述接受考尼伐坦。
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除了使用 PI 版本的标准化 ICH 管理目标的标准化 ICH 管理目标之外，患者还将每 12 小时接受 20 毫克 IV 研究药物，相当于 40 毫克/天，共 2 天（总共 4 剂）。通常的护理标准可以包括镇静根据需要进行镇痛，抬高床头，根据需要使用甘露醇和/或生理盐水以降低 ICP，并使用退热药（例如对乙酰氨基酚）控制温度。 考尼伐坦丸剂 (20mg) 与 100ml 5% 葡萄糖水溶液预混合，输注（外周）超过 30 分钟，最常见的是通过已放置的中心静脉输注。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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考尼伐坦的患者耐受性
大体时间：基线到注册后 168 小时
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癫痫发作异常和/或实验室值异常和/或感染率增加和/或任何与药物相关的不良事件的参与者人数。
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基线到注册后 168 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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院内死亡率
大体时间：从出院到入组，最多 3 周
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住院期间全因死亡
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从出院到入组，最多 3 周
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脑水肿的变化
大体时间：基线到注册后 168 小时
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CT 测量的脑水肿 (CE) 变化。
目标是 CE 随着时间的推移发生 -5% 到 -10% 的变化。
变化将被测量为体积的绝对变化，计算为最终体积减去基线体积测量并转换为基线体积测量的百分比。
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基线到注册后 168 小时
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成本
大体时间：从出院到入组，最多 3 周
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成本按在神经 ICU 中的停留时间来衡量。
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从出院到入组，最多 3 周
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成本
大体时间：基线到注册后 168 小时
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成本衡量方式：
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基线到注册后 168 小时
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改良兰金量表 (mRS) 评分
大体时间：从 ICU 和医院出院时，最多 3 周
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出院时的改良 Rankin 量表（0 至 6）。
0 分表示无残疾，6 分表示患者死亡。
功能独立性定义为 2 分或以下。
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从 ICU 和医院出院时，最多 3 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 首席研究员：Jesse J Corry, MD、Allina Health
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月22日
初级完成 (实际的)
2019年2月12日
研究完成 (实际的)
2019年4月15日
研究注册日期
首次提交
2016年12月14日
首先提交符合 QC 标准的
2016年12月21日
首次发布 (估计)
2016年12月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年4月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年4月15日
最后验证
2020年4月1日
更多信息
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