Conivaptán para la reducción del edema cerebral en la hemorragia intracerebral: un estudio de seguridad y tolerabilidad

Este es un estudio de seguridad y tolerabilidad de un solo centro, de etiqueta abierta. Con base en los hallazgos en la literatura tanto de la investigación con animales como de las observaciones clínicas con ICH (hemorragia intracerebral) asociada con TBI (lesión cerebral traumática), este estudio comenzará a analizar la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad potencial de conivaptan para reducir CE (edema cerebral) en pacientes con HIC no traumática.

Los siete pacientes de este estudio recibirán 40 mg/día del medicamento del estudio conivaptán. En este estudio de fase inicial, nuestro enfoque será evaluar la seguridad y la tolerabilidad de este medicamento. Los datos clínicos disponibles sobre conivaptán en la población de cuidados neurocríticos sugieren que el daño potencial es insignificante. Los datos en pacientes con TBI demuestran que el conivaptán es seguro y bien tolerado usando una dosis única (20 mg) para aumentar el Na+ de manera controlada para reducir la PIC. Trabajos anteriores han demostrado la seguridad y tolerabilidad de conivaptán, en dosis que oscilan entre 20 y 80 mg/día, en la población de cuidados neurocríticos. Se ha demostrado que conivaptán es seguro y eficaz para reducir la PIC y aumentar el sodio sérico en la población de cuidados neurocríticos. También se han observado mejoras en la presión de perfusión cerebral (PPC) y la presión arterial estable, y una reducción prolongada de la PIC. Finalmente, el método de dosificación en bolo intermitente de conivaptán es igualmente efectivo para elevar y mantener el sodio sérico en la población de cuidados neurocríticos como la infusión continua, con un riesgo potencialmente menor de reacciones adversas, incluida la flebitis.

Conivaptan, un antagonista no selectivo de la arginina-vasopresina (AVP) V1A/V2 que reduce la producción de acuaporina 4 y promueve la acuaresis, está aprobado para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica. La causa exacta de la reducción observada en la PIC con conivaptán es incierta. Sin embargo, lo más probable es que el mecanismo represente una combinación de una acuaresis aguda pura, que elimina el agua libre del tejido cerebral, y una regulación a la baja sostenida de la acuaporina 4 para disminuir/desacelerar el desarrollo de la CE. El antagonismo V2 de conivaptan promueve la pérdida de agua libre y el antagonismo V1 puede mejorar el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y reducir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En particular, el sodio sérico tiende a correlacionarse inversamente tanto con la PIC como con la CE. El uso temprano de conivaptán podría potencialmente usarse clínicamente para reducir la CE por estos medios.

Con esto en mente, el equipo de investigación se siente justificado al realizar este estudio con la esperanza de que los datos obtenidos conduzcan a un bien potencial y a la eliminación del daño en futuros pacientes con esta enfermedad devastadora. Dados los enormes costos de la ICH, los problemas con las terapias actuales y la variabilidad en el tratamiento, existe una necesidad urgente de identificar una terapia que tenga un mejor perfil de seguridad y eficacia en comparación con los agentes utilizados actualmente. Este estudio utilizará una dosis (40 mg/día) actualmente aprobada. Además, dado que el propósito principal del uso de este medicamento en este estudio no es corregir la hiponatremia, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la FDA y se determinó que el estudio está exento.

Nuestra hipótesis central es que a través de reducciones en la expresión de acuaporina-4 (AQP4), el uso temprano de conivaptán reducirá la CE y al mismo tiempo será seguro para el paciente. Nuestro objetivo a largo plazo es demostrar que el uso temprano de conivaptán en la HIC reducirá la CE. Si esta reducción es posible, planteamos la hipótesis de un mejor resultado y una reducción de la necesidad de terapias de rescate, la duración de la estancia en la UCI y el costo general del tratamiento. Sin embargo, se necesitan más datos para evaluar la dosificación y la cantidad de fármaco. Con respecto a la eficacia de conivaptán en la corrección de la hiponatremia, existe una relación dosis-respuesta directa. Además, este efecto se notó más en grados más leves de hiponatremia.