Кониваптан для уменьшения отека мозга при внутримозговом кровоизлиянии - исследование безопасности и переносимости

Это одноцентровое открытое исследование безопасности и переносимости. Основываясь на данных литературы, полученных как в исследованиях на животных, так и в клинических наблюдениях с ВМК (внутримозговое кровоизлияние), связанным с ЧМТ (черепно-мозговой травмой), в этом исследовании будут рассмотрены безопасность, переносимость, а также потенциальная эффективность кониваптана для снижения КЭ (отек головного мозга) у больных с нетравматическим ВЧГ.

Семь пациентов в этом исследовании будут получать 40 мг/день исследуемого препарата кониваптан. На этом раннем этапе исследования мы сосредоточимся на оценке безопасности и переносимости этого лекарства. Имеющиеся клинические данные о кониваптане в популяции нейрореаниматологов предполагают, что потенциальный вред незначителен. Данные о пациентах с ЧМТ демонстрируют, что кониваптан безопасен и хорошо переносится при однократном приеме (20 мг) для контролируемого увеличения Na+ для снижения внутричерепного давления. Предыдущая работа продемонстрировала безопасность и переносимость кониваптана в дозах от 20 до 80 мг/день в популяции нейрореаниматологов. Было продемонстрировано, что кониваптан безопасен и эффективен для снижения внутричерепного давления и повышения уровня натрия в сыворотке у пациентов, нуждающихся в неотложной помощи. Также были отмечены улучшение церебрального перфузионного давления (ЦПД) и стабильное артериальное давление, а также длительное снижение ВЧД. Наконец, метод прерывистого болюсного введения кониваптана столь же эффективен в повышении и поддержании уровня натрия в сыворотке у пациентов, получающих неотложную помощь, как и непрерывная инфузия, с потенциально меньшим риском побочных реакций, включая флебит.

Кониваптан, неселективный антагонист аргинин-вазопрессина (АВП) V1A/V2, который снижает выработку аквапорина 4 и способствует акварезу, одобрен для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии. Точная причина наблюдаемого снижения ВЧД при применении кониваптана неизвестна. Однако механизм, скорее всего, представляет собой комбинацию острого чистого аквареза, удаления свободной воды из ткани мозга и устойчивой понижающей регуляции аквапорина 4 для уменьшения/замедления развития CE. Антагонизм кониваптана к V2 способствует свободной потере воды, а антагонизм к V1 может улучшать мозговой кровоток (CBF) и снижать проницаемость гематоэнцефалического барьера. Примечательно, что сывороточный натрий имеет тенденцию обратно коррелировать как с ВЧД, так и с КЭ. Раннее использование кониваптана потенциально может быть использовано в клинической практике для снижения ХЭ с помощью этих средств.

Имея это в виду, исследовательская группа считает оправданным продолжение этого исследования в надежде, что полученные данные приведут к потенциальному благу и устранению вреда для будущих пациентов с этим разрушительным заболеванием. Учитывая огромные затраты на ВМК, проблемы с современными методами лечения и вариабельность лечения, существует острая необходимость в определении терапии, которая имеет лучший профиль безопасности и эффективности по сравнению с используемыми в настоящее время агентами. В этом исследовании будет использоваться одобренная в настоящее время доза (40 мг/день). Кроме того, учитывая, что основной целью использования этого препарата в этом исследовании не является коррекция гипонатриемии, в FDA была подана заявка на новый исследуемый препарат (IND), и исследование было признано освобожденным.

Наша основная гипотеза заключается в том, что за счет снижения экспрессии аквапорина-4 (AQP4) раннее использование кониваптана уменьшит ХЭ, а также будет безопасным для пациента. Наша долгосрочная цель состоит в том, чтобы показать, что раннее использование кониваптана при внутричерепном кровоизлиянии уменьшит ХЭ. Если это снижение возможно, мы предполагаем, что за этим последуют улучшение результатов и снижение потребности в неотложной терапии, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и общей стоимости лечения. Однако для оценки дозировки и количества препарата необходимы дополнительные данные. Что касается эффективности кониваптана в коррекции гипонатриемии, существует прямая зависимость доза-реакция. В дальнейшем этот эффект был более выражен при более легкой степени гипонатриемии.