Conivaptan för minskning av cerebralt ödem vid intracerebral blödning - En säkerhets- och tolerabilitetsstudie

Detta är en enkelcenter, öppen märkning, säkerhets- och tolerabilitetsstudie. Baserat på fynd i litteraturen från både djurforskning och kliniska observationer med ICH (intracerebral blödning) associerad med TBI (traumatisk hjärnskada), kommer denna studie att börja titta på säkerheten, tolerabiliteten och potentiella effektiviteten av conivaptan för att minska CE (cerebralt ödem) hos patienter med icke-traumatisk ICH.

De sju patienterna i denna studie kommer att få 40 mg/dag av studieläkemedlet conivaptan. I denna tidiga fasstudie kommer vårt fokus att vara att bedöma säkerheten och tolerabiliteten för denna medicin. Tillgängliga kliniska data om konivaptan i den neurokritiska vårdpopulationen tyder på att den potentiella skadan är försumbar. Data från TBI-patienter visar att conivaptan är säkert och väl tolererat med en enkeldos (20 mg) för att öka Na+ på ett kontrollerat sätt för att minska ICP. Tidigare arbete har visat säkerheten och tolerabiliteten för conivaptan, i doser från 20-80 mg/dag, i den neurokritiska vårdpopulationen. Conivaptan har visat sig vara säkert och effektivt för att sänka ICP och öka serumnatrium i den neurokritiska vårdpopulationen. Det har också noterats förbättringar av cerebralt perfusionstryck (CPP) och stabilt blodtryck, och en långvarig minskning av ICP. Slutligen är metoden med intermittent bolusdosering av conivaptan lika effektiv för att höja och bibehålla serumnatrium i den neurokritiska vårdpopulationen som kontinuerlig infusion, med potentiellt mindre risk för biverkningar inklusive flebit.

Conivaptan, en icke-selektiv arginin-vasopressin (AVP) V1A/V2-antagonist som minskar produktionen av aquaporin 4 och främjar aquares, är godkänd för behandling av euvolemisk och hypervolemisk hyponatremi. Den exakta orsaken till den observerade minskningen av ICP med conivaptan är osäker. Mekanismen representerar dock med största sannolikhet en kombination av en akut ren aquares, avlägsnande av fritt vatten från hjärnvävnad och en ihållande nedreglering av aquaporin 4 för att minska/långsamma utvecklingen av CE. V2-antagonismen av conivaptan främjar fritt vattenförlust, och V1-antagonismen kan förbättra cerebralt blodflöde (CBF) och minska blod-hjärnbarriärpermeabiliteten. Noterbart tenderar serumnatrium att korrelera omvänt med både ICP och CE. Den tidiga användningen av conivaptan skulle potentiellt kunna användas kliniskt för att minska CE på detta sätt.

Det är med detta i åtanke, forskargruppen känner sig motiverade att fortsätta denna studie med förhoppningar om att de erhållna uppgifterna kommer att leda till potentiella fördelar och avlägsnande av skada hos framtida patienter med denna förödande sjukdom. Med tanke på de enorma kostnaderna för ICH, problem med nuvarande terapier och variation i behandling, finns det ett akut behov av att identifiera en terapi som har en bättre säkerhets- och effektivitetsprofil jämfört med de för närvarande använda medlen. Denna studie kommer att använda en dos (40 mg/dag) som för närvarande är godkänd. Med tanke på att det primära syftet med användningen av denna medicin i denna studie inte är att korrigera hyponatremi, skickades en ny IND-ansökan in till FDA och studien beslöts vara undantagen.

Vår centrala hypotes är att genom minskningar i uttryck av aquaporin-4 (AQP4), kommer den tidiga användningen av conivaptan att minska CE samtidigt som det är säkert för patienten. Vårt långsiktiga mål är att visa att tidig användning av conivaptan i ICH kommer att minska CE. Om denna minskning är möjlig, antar vi ett förbättrat resultat och minskar behovet av räddningsterapier, vårdtiden på intensivvårdsavdelningen och den totala behandlingskostnaden kommer att följa. Det behövs dock mer data för att utvärdera doseringen och mängden läkemedel. Med avseende på konivaptans effekt vid korrigering av hyponatremi, finns ett direkt dos-responssamband. Vidare var denna effekt mer noterad vid mildare grader av hyponatremi.